Composición cosmética y/o farmacéutica que comprende un principio activo capaz de activar el citocromo c.

Composición que contiene como principio activo, en un medio fisiológicamente aceptable,

al menos un péptido capaz de activar el citocromo c que comprende de 3 a 13 residuos de aminoácidos y cuya secuencia responde a la fórmula general (I):

R1-(AA)n- X1-X2-X3-X4-X5-(AA)p-R2

en la cual

X1 es la tirosina,

X2 es la leucina,

X3 es la lisina,

X4 es la treonina, la serina, la lisina, la arginina o algún aminoácido,

X5 es la valina, la alanina, la tirosina, la metionina o algún aminoácido,

AA representa un aminoácido cualquiera, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros comprendidos entre 0 y 4,

R1 representa la función amino primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY donde Y representa a una cadena alquilo de C1 a C4,

que se caracteriza porque dicho péptido de fórmula general (I) corresponde a una de las secuencias siguiente:

(SEC. ID Nº1) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala (SEC. ID Nº2) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala-NH2

(SEC. ID Nº3) Tir-Leu-Lis-Lis-NH2

(SEC. ID Nº4) Tir-Leu-Lis.

Composición cosmética y/o farmacéutica que comprende un principio activo capaz de activar el citocromo c.

La presente invención se sitúa en el ámbito cosmético y farmacéutico, y más particularmente en el ámbito de la dermatología. La presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica, y especialmente dermatológica, que comprende, en un medio fisiológicamente apto, un principio activo capaz de activar el citocromo c. Este principio activo está constituido por al menos un péptido, utilizado solo o en asociación con al menos otro principio activo. También se describe la utilización de una composición cosmética destinada a estimular las funciones de las mitocondrias y a aumentar el nivel energético celular. Asimismo, se describe un procedimiento de tratamiento cosmético destinado a proteger la piel y los anexos cutáneos de las agresiones externas y a combatir el envejecimiento cutáneo.

El principio activo puede utilizarse igualmente para preparar composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir o combatir las patologías relacionadas con disfuncionamientos mitocondriales; por ejemplo, determinadas degeneraciones neuromusculares o cardíacas, la diabetes de tipo II o incluso determinadas patologías del envejecimiento.

El término “anexos cutáneos” engloba al conjunto de los anexos queratínicos presentes en la superficie del cuerpo, en particular el vello, las pestañas, las cejas, las uñas y el cabello.

La piel es un órgano vital que recubre toda la superficie del cuerpo y asegura funciones protectoras, sensitivas, inmunitarias, metabólicas o incluso termorreguladoras. La piel, como los demás órganos, está sujeta al envejecimiento. Ahora bien, uno de los principales mecanismos implicados en los procesos del envejecimiento es la acumulación de daños oxidativos en moléculas esenciales como los lípidos membranales, las proteínas, el ADN y muy especialmente el ADN mitocondrial (ADNmt) .

Los daños oxidativos son provocados por los radicales libres, especies químicamente inestables y muy reactivas generadas por el metabolismo intracelular o las agresiones externas. Entre esas agresiones externas pueden citarse: los rayos UV, las toxinas, los contaminantes atmosféricos y los oxidantes alimentarios. En la piel se observa un envejecimiento prematuro que sobreviene en las zonas expuestas a los rayos, que se caracteriza por fenómenos de alteraciones de las macromoléculas (peroxidación lipídica, carbonilación de las proteínas) que afectan en particular a la elastina, el colágeno o la fibronectina. Igualmente ha podido demostrarse un declive progresivo de las funciones mitocondriales con la edad, probablemente relacionado con la acumulación de mutaciones sobre el ADNmt (K. Singh, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1019, 2004) .

Una de las consecuencias importantes de la acumulación de los daños oxidativos es una reducción de la capacidad de la célula para producir ATP (Porteous et al., Eur J Biochem 1998, 257 (1) :192-201) . De este modo, el fenómeno del envejecimiento celular está en relación con los daños oxidativos que sufre la célula, pero también con el proceso de producción de energía que la célula necesita para sobrevivir.

El organismo posee mecanismos de defensa capaces de atrapar o de transformar a los radicales libres (enzimas, glutación, vitaminas A y E, coenzima Q10, etc.) . Sin embargo, esos sistemas de defensa antioxidante suelen resultar insuficientes ante los numerosos tipos de estrés y agresiones externas a los que están sometidos los organismos y la piel en particular.

En ese contexto, las propiedades específicas del citocromo c resultan particularmente interesantes:

El citocromo c es una pequeña proteína soluble de 15 kDa que desempeña un papel fundamental en la función mitocondrial y en la supervivencia celular. El citocromo c es una molécula altamente conservada en la mayoría de las eucariotas; se la encuentra en las mitocondrias de las plantas, de los animales y de numerosos organismos unicelulares. El citocromo c presenta una estructura proteica organizada en torno a una porfirina, constituida por cuatro núcleos pirrol, unidos a su vez a un átomo de hierro.

El papel principal del citocromo c es asegurar la transferencia de electrones gracias al cambio de valencia del átomo de hierro. El citocromo c, que es soluble, transporta así los electrones desde el complejo III (coenzima QH2citocromo c reductasa) hasta el complejo IV (citocromo oxidasa) . Los electrones, que son el sustrato del citocromo oxidasa, son transferidos entonces por la enzima hacia el oxígeno.

La búsqueda de compuestos capaces de estimular a las mitocondrias y aumentar el nivel energético celular para prevenir o combatir los signos de envejecimiento cutáneo, o los daños causados por las agresiones externas, como los rayos UV, las radiaciones o las exposiciones a toxinas o contaminantes, es una preocupación importante de la investigación médica y de la cosmética. Para ello se han propuesto soluciones como el aporte de sustancias implicadas en el metabolismo energético, y más particularmente intermediarias o cofactoras del ciclo de Krebs, como el fumarato, el L-malato, el acetil CoA (WO 02064129) o incluso el tratamiento de la piel con sustancias capaces de disminuir los radicales libres, como la vitamina C (US 2004/0086526) o la L-ergotioneína (WO 9836748) . Se conocen igualmente los documentos EP1864996, WO0246416) WO9963236 y WO2007058625 que describen composiciones que comprenden péptidos que responden a la fórmula general (I) , así como su utilización terapéutica. Pero según el conocimiento del solicitante, todavía no se ha descrito ninguna composición cosmética o farmacéutica que comprenda péptidos que respondan a la fórmula general (I) capaces de activar el citocromo c, ni la utilización de dichos péptidos en el ámbito cosmético o dermatológico.

En efecto, los investigadores han revelado una actividad cosmética y dermatológica de determinados péptidos que responden a la fórmula general (I) capaces de activar el citocromo c. En particular, se ha revelado que esos péptidos, cuando se aplican sobre la piel, estimulan de manera considerable las funciones mitocondriales. Ello fue demostrado, entre otras características, por un aumento de la expresión del citocromo c y un aumento de la síntesis de ATP. En términos más generales, este nuevo principio activo estimulador de las mitocondrias es capaz de proteger la piel de las agresiones externas, lo cual permite abrir nuevas perspectivas terapéuticas y cosméticas.

Se entiende por “principio activo capaz de proteger a la piel de las agresiones externas” toda sustancia capaz de presentar propiedades protectoras o de disminuir la apoptosis en células o tejidos sometidos a un estrés de origen fisicoquímico o medioambiental.

Se entiende por “principio activo capaz de activar el citocromo c” toda sustancia capaz de aumentar la expresión del citocromo c, mediante la activación de la síntesis proteica (por modulación directa o indirecta de la expresión génica del citocromo c) , el aumento de la actividad biológica del citocromo c u otros procesos biológicos como la estabilización de la proteína citocromo c o incluso la estabilización de las transcripciones de ARN mensajero. Las sustancias capaces de activar el citocromo c según la invención son péptidos.

Así, el primer objetivo de la invención es una composición cosmética o dermatológica que comprende, en un medio fisiológicamente apto, péptidos capaces de activar el citocromo c, en tanto principio activo, solo o en asociación con al menos otro principio activo cuyo número de aminoácidos está comprendido entre 3 y 13, y que posee una secuencia que responde a la fórmula general (I) R1- (AA) n-X1-X2-X3-X4-X5- (AA) p-R2

En la cual X1 es la tirosina, X2 es la leucina, X3 es la lisina, X4 es la treonina, la serina, la lisina, la arginina o algún aminoácido, X5 es la valina, la alanina, la tirosina, la metionina o algún aminoácido, AA representa un aminoácido cualquiera, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros comprendidos entre 0 y 4. R1 representa la función amino primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede elegirse entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo. R2 representa la función hidroxilo del ácido carboxílico del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede elegirse entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadena alquilo de C1 a C4 correspondiente a una de las secuencias siguientes: (SEC. ID Nº 1) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala (SEC. ID Nº 2) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala-NH2... [Seguir leyendo]

1. Composición que contiene como principio activo, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un péptido capaz de activar el citocromo c que comprende de 3 a 13 residuos de aminoácidos y cuya secuencia responde a la fórmula general (I) :

R1- (AA) n-X1-X2-X3-X4-X5- (AA) p-R2 en la cual X1 es la tirosina, X2 es la leucina, X3 es la lisina, X4 es la treonina, la serina, la lisina, la arginina o algún aminoácido, X5 es la valina, la alanina, la tirosina, la metionina o algún aminoácido, AA representa un aminoácido cualquiera, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros comprendidos entre 0 y 4, R1 representa la función amino primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse entre un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse entre una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY donde Y representa a una cadena alquilo de C1 a C4, que se caracteriza porque dicho péptido de fórmula general (I) corresponde a una de las secuencias siguiente: (SEC. ID Nº1) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala (SEC. ID Nº2) Tir-Leu-Lis-Lis-Ala-NH2 (SEC. ID Nº3) Tir-Leu-Lis-Lis-NH2 (SEC. ID Nº4) Tir-Leu-Lis.

2. Composición según la reivindicación 1 que se caracteriza porque el péptido de fórmula general (I) corresponde a la secuencia SEC. ID Nº 1.

3. Composición según la reivindicación 1 que se caracteriza porque el péptido de fórmula general (I) corresponde a la secuencia SEC. ID Nº 2.

4. Composición según alguna de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el péptido de fórmula general (I) posee al menos un grupo funcional protegido por un grupo protector, siendo este grupo protector una acilación o una acetilación del extremo amino terminal, o una amidación o una esterificación del extremo carboxilo terminal, o ambos.

5. Composición según alguna de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el principio activo está presente en la composición a una concentración comprendida entre 0, 0005 y 500 ppm aproximadamente en relación con el peso total de la composición.

6. Composición según la reivindicación 5, que se caracteriza porque el principio activo está presente en la composición a una concentración comprendida entre 0, 01 y 5 ppm en relación con el peso total de la composición.

7. Composición según alguna de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el principio activo se solubiliza previamente en uno o varios disolventes seleccionados entre agua, glicerol, etanol, propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, diglicoles etoxilados o propoxilados, polioles cíclicos, vaselina, un aceite vegetal o cualquier mezcla de esos disolventes.

8. Composición según alguna de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque se presenta en una forma apta para la aplicación por vía tópica.

9. Composición según alguna de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque contiene, además, al menos otro agente activo seleccionado entre la vitamina C, la vitamina E, la coenzima Q10, los extractos polifenólicos de plantas, el péptido de colágeno comercializado bajo el nombre de “Collaxyl®” o el principio activo comercializado bajo la denominación “GP4G®”.

10. Composición que comprende un principio activo como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en un tratamiento dermatológico.

11. Composición que comprende un principio activo como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 4 para prevenir o tratar los daños causados a la piel y a los anexos cutáneos por los rayos UV.

12. Utilización cosmética, no terapéutica, de la composición que comprende un principio activo como se define en alguna de las reivindicaciones 1 a 4 para prevenir o tratar los signos cutáneos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.