Composición antidiabética que contiene ácido chicórico y/o uno de sus metabolitos.

Composición para su utilización en la prevención o el tratamiento en un sujeto de la insulino-resistencia o de lahipo-insulinemia y/o de las patologías asociadas seleccionadas de entre el grupo constituido por la diabetes,

lasdislipidemias, las hiperlipidemias, la hipertrigliceridemia, el síndrome metabólico y la obesidad, caracterizada porquecomprende ácido chicórico, teniendo dicha composición una actividad insulino-estimulante dependiente de laconcentración de glucosa en la sangre de dicho sujeto.

Composición antidiabética que contiene ácido chicórico y/o uno de sus metabolitos.

La presente invención se refiere a una composición para su utilización en la prevención o en el tratamiento de la insulino-resistencia o de la hipo-insulinemia en un sujeto y/o de las patologías asociadas, tales como se definen en las reivindicaciones, caracterizada porque comprende ácido chicórico.

Es reconocido que la diabetes afecta actualmente a varios millones de individuos en el mundo. El número de personas diabéticas alcanzará los 300 millones en 2025 (1) . Por consiguiente, la diabetes constituye un problema importante de salud pública.

Se distinguen actualmente varios tipos de diabetes-mellitus:

- la diabetes de tipo 1, insulino-dependiente,

- la diabetes de tipo 2, no insulino-dependiente

La diabetes de tipo 2 (diabetes no insulino-dependiente) es con diferencia la más frecuente (aproximadamente el 90% de los casos) . Antaño denominada diabetes de la edad madura, este tipo de diabetes aparece principalmente en el adulto de más de 40 años que presenta, en el 80% de los casos, obesidad o por lo menos exceso de peso. Al principio de la enfermedad, la producción de insulina por el páncreas puede ser anormal: o bien excesiva, o bien reducida.

En los pacientes afectados de diabetes de tipo 2, dos alteraciones metabólicas son principalmente la causa de una elevación de la glucemia (hiperglucemia) :

1. Una deficiencia insulínica (por lo tanto pancreática) en la respuesta endocrina a la glucosa.

2. Una deficiencia de la acción de la insulina sobre los tejidos periféricos (insulino-resistencia) : músculos y tejidos adiposos principalmente (efecto extra-pancreático) .

Esta alteración de la respuesta insulínica a la glucosa se puede deber por lo tanto a dos causas, según las fases de la enfermedad: o bien a una secreción demasiado baja de insulina bajo el efecto de la glucosa, o bien a una hipersecreción de insulina con el fin de compensar la disminución de su acción sobre los tejidos diana.

La diabetes de tipo 2 se trata inicialmente con medidas higiénico-dietéticas y en particular con la pérdida de exceso de peso. La etapa siguiente es el tratamiento farmacológico con unos antidiabéticos orales: sustancias que actúan estimulando la secreción de insulina (insulino-estimulantes) con el fin de compensar la deficiencia: estas son principalmente las sulfonilureas y las glinidas (que actúan principalmente sobre el canal potásico, ATPdependiente) .

La otra alternativa terapéutica es actuar para mejorar la acción de la insulina (insulino-sensibilizador) . Se reconocen dos grupos de sustancias: las biguanidas (metformina) y las glitazonas (Rosi-, Tro-, Pio-glitazonas) .

Si todo esto fracasa, una insulinoterapia puntual sustitutiva puede resultar necesaria para mantener una glucemia normal.

Las sustancias principales capaces de estimular la secreción de insulina (insulino-estimulante) son las sulfamidas hipoglucemiantes (sulfonilureas) o las sustancias relacionadas (glinidas) . Estas sustancias que actúan principalmente sobre el canal potásico ATP-dependiente de la célula β pancreática adolecen sin embargo de un cierto número de inconvenientes.

Así, según la posología y la susceptibilidad de las personas, se pueden dar, en particular en las personas mayores, unas hipoglucemias por exceso de secreción de insulina. Esto puede llevar a un coma hipoglucémico.

Para evitar estos inconvenientes, los investigadores se han orientado hacia otras alternativas farmacológicas de sustancias insulino-estimulantes que actúan sobre otras dianas distintas del canal potásico ATP-dependiente, es decir moduladores de la secreción de insulina en función del nivel de glucosa circulante, evitando así las complicaciones tales como las hipoglucemias post-tratamiento. En particular, la búsqueda de nuevas moléculas farmacológicas activas se orienta cada vez más hacia las sustancias naturales, extraídas de plantas (2) .

Así, esta búsqueda de compuestos naturales ha permitido poner en evidencia unos compuestos fenólicos derivados del ácido cafeico, como el ácido clorogénico purificado a partir de numerosas plantas.

Este ácido clorogénico que actúa a nivel hepático, por lo tanto extrapancreático, es conocido por actuar a nivel de la neoglucogénesis hepática. En efecto, el ácido clorogénico posee una actividad inhibidora de la glucosa-6-fosfatasa (3) , esencialmente hepática, y permite por lo tanto una mejor captación hepática de la glucosa, y después una mejor tolerancia a la glucosa. El ácido clorogénico no tiene ninguna acción directa sobre el páncreas endocrino y no posee por lo tanto ninguna acción insulino-estimulante, pero posee una acción insulino-sensibilizadora que permite luchar contra la insulino-resistencia de los tejidos periféricos.

La insulino-resistencia es la resistencia del organismo a los efectos biológicos hipoglucemiantes de la insulina. Así, estos compuestos insulino-sensibilizantes son utilizados en pacientes que sufren de dicha resistencia a la insulina.

Nomura et al. dan a conocer en Bioorg. Med. Chem., 11 (17) , 3807-3813 (2003) que el ácido ferúlico reduce el nivel de glucosa en los ratones diabéticos (diabetes STZ-inducida) y aumenta la secreción de insulina en células pancreáticas RIN-5F procedentes de páncreas de rata.

Jung et al. describen en J. Pharm. Exper. Ther., 318 (2) , 476-483 (2006) la reducción del nivel de glucosa sanguíneo en las ratas después de la administración del ácido cafeico. El ácido cafeico tiene un doble mecanismo de acción: aumenta la liberación de insulina del páncreas y mejora la insulino-resistencia en el hígado y en los tejidos adiposos.

El documento JP-A-61 171 418 da a conocer un agente antidiabético con, como principio activo, un ácido carboxílico, como el ácido L-, D-, DL- o meso-tártrico. El agente no provoca hipoglucemia y actúa sólo cuando la concentración de glucosa sanguínea es elevada.

El documento US-A-2004/192773 describe la utilización de derivados o de pro-fármacos del ácido ferúlico, como el ácido dicafeoil-tártrico para el tratamiento de la hipertensión.

Sin embargo, hoy en día no se ha descrito ninguna sustancia fenólica natural o de síntesis derivada del ácido cafeico que tenga una actividad insulino-estimulante de la secreción de insulina por las células β del páncreas, dependiente de la concentración de glucosa en la sangre del sujeto a tratar.

Los inventores de la presente invención han extraído y purificado de plantas el ácido chicórico (ácido dicafeoiltártrico) cuya fórmula es la siguiente:

El ácido chicórico, que es un diéster cafeico del ácido tártrico, entra en la categoría de las combinaciones naturales de los ácidos hidroxi-cinámicos que poseen numerosas virtudes medicinales tales como actividades como antioxidante, antiviral, o anticancerígena (4, 5, 6) . Estas combinaciones, purificadas originalmente del café particularmente rico en derivados cinámicos, se han estudiado muy ampliadamente. El ácido chicórico puede encontrarse en forma de tres isómeros, según la isomería del ácido tártrico: el ácido dicafeoil- (2S, 3S) - (+) -tártrico, el ácido dicafeoil- (2R, 3R) - (-) tártrico y el ácido dicafeoil-meso-tártrico (7) .

El ácido chicórico está presente en numerosas especies vegetales que pertenecen más particularmente a las familias siguientes: Fabaceae, Asteraceae, Lamiacea, Equisetaceae o Potamogetonaceae u otras, tales como por ejemplo la achicoria (Cichorium intybus) , la equinácea (Echinacea purpurea) , el cacahuete (Arachis hypogaea) , la cola de caballo (Equisetum arvensé) , el diente de león (Taraxacum officinalis) , la lechuga (Lactuca sativa) o la posidonia (Posidonia oceanica) . Es frecuentemente el compuesto mayoritario de todas las especies y familias de plantas antes citadas que pueden, por lo tanto, servir para la extracción y purificación de esta sustancia.

El ácido chicórico puede por lo tanto ser aislado y purificado a partir de plantas tales como las descritas anteriormente. Se da a continuación un ejemplo de procedimiento de producción y aislamiento de ácido chicórico natural a partir de achicoria salvaje (Cichorium piunilum, C. eu-endivia o C. intybus) .

Después del secado y de la trituración, el polvo de achicoria se extrae con agua en ebullición durante 20 minutos. Después del enfriamiento, el extracto se concentra a vacío entre 30ºC y 40ºC. Este nuevo extracto se deposita sobre una columna adsorbente (tipo Duolite S761 o XAD 761 u otro adsorbente del mismo tipo) que se habrá lavado y activado previamente. Una primera elución... [Seguir leyendo]

1. Composición para su utilización en la prevención o el tratamiento en un sujeto de la insulino-resistencia o de la hipo-insulinemia y/o de las patologías asociadas seleccionadas de entre el grupo constituido por la diabetes, las dislipidemias, las hiperlipidemias, la hipertrigliceridemia, el síndrome metabólico y la obesidad, caracterizada porque comprende ácido chicórico, teniendo dicha composición una actividad insulino-estimulante dependiente de la concentración de glucosa en la sangre de dicho sujeto.

2. Composición para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es insulino10 estimulante, y porque está destinada a la prevención o al tratamiento de la hipo-insulinemia.

3. Composición para su utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque unas patologías relacionadas con la insulino-resistencia o con la hipoinsulinemia se seleccionan de entre un grupo que comprende la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad.

4. Composición para su utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque la patología es la diabetes.

5. Composición para su utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque la diabetes es una diabetes no

insulino-dependiente o insulino-dependiente. 20

6. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es insulinoestimulante en un sujeto que presenta una concentración sanguínea en glucosa superior a 1 g/l.

7. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el ácido 25 chicórico es de origen vegetal o sintético.

8. Composición para su utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque el ácido chicórico se obtiene a partir de plantas que pertenecen a la familia de las Asteraceae, de las Lamiaceae, de las Fabaceae, de Equisetaceae o de Potamogetonaceae.

9. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el ácido chicórico se obtiene a partir de achicorias salvajes o cultivadas.

10. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el ácido 35 chicórico está en forma de uno de los isómeros ácidos dicafeoil (+) , (-) o mesotártrico.

11. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende la administración al sujeto de 5 a 30 mg/kg de ácido chicórico por toma.

12. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para estimular la secreción de insulina y para mejorar la tolerancia a la glucosa.