Complejos trimoleculares y su uso en sistemas de administración de fármacos.

Un complejo trimolecular para su uso en sistemas de administración entérica de fármacos que comprende:

(a) gelatina;

(b) un polímero insoluble en ácido seleccionado entre el grupo constituido por polímeros de ftalato, sales de ácido algínico, polimetacrilatos, y mezclas de los mismos; y

(c) un aminoácido.

Complejos trimoleculares y su uso en sistemas de administración de fármacos REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud de patente reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense nº 5 60/987.377 presentada el 12 de noviembre de 2007, que queda incorporada mediante referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La administración de fármacos entérica es conocida por proteger el estómago de medicaciones instantáneas o proteger los contenidos de un producto farmacéutico del fluido gástrico de manera que el ingrediente activo se libere en el momento y ubicación deseados en el tracto gastrointestinal. Se describen 10 diversas técnicas para la administración de fármacos entérica en las siguientes referencias: Patentes estadounidenses nº 5.330.759, 7.122.207, 4.462.839, 4.138.013, 7.094, 4.265.814, 5.330, 759, 6.685.962,

4.790.881 así como en la publicación de patente europea EP 1184033 A1, publicaciones de patente PCT WO 01/24780 A2, WO 98/50019 y WO 2004/030658 A1. Generalmente, estas técnicas se basan en el recubrimiento de perlas, comprimidos y/o cápsulas duras o blandas.

Las cápsulas de gel blandas son especialmente difíciles de recubrir y tienen un alto potencial de presentar defectos en el recubrimiento. Preferiblemente, se utilizan cápsulas blandas que no necesitan recubrimiento para la administración de fármacos entérica. Por ejemplo, WO 01/24780 A2 describe una cápsula de gelatina blanda con una cubierta hecha de una mezcla de gelatina y un polímero entérico en forma de sales alcalinas o ácido libre y un material de relleno de cápsula oleoso que contiene un derivado de bencimidazol. Se usan hidróxidos alcalinos o de amonio para disolver los polímeros entéricos. De modo similar, WO 2004/030658 A1 revela una pared de cápsula entérica para materiales de relleno hidrofílicos e hidrofóbicos.

Las técnicas descritas en WO 01/24789 y WO 2004/030658 A1 dependen principalmente del uso de hidróxidos alcalinos para preparar la masa de gel utilizada en la fabricación de la cubierta. El uso de hidróxidos alcalinos exige bien un paso adicional de neutralización o de evaporación de exceso de alcali para evitar el efecto 25 degradante del alcali en el polímero entérico así como en la propia gelatina. Otros métodos están más limitados por la posibilidad de ser incompatibles con medicamentos ácido-lábiles que pueden ser afectados por el grupo carboxílico libre del polímero entérico. Se describe también una cubierta de cápsula no de gelatina en US

4.790.881 usando uno o más polímeros hidrofílicos en presencia de un bajo contenido de agua (5% al 25% del peso del polímero) donde dichos polímeros se encuentran en una solución dispersa a nivel molecular. Las masas de gel altamente viscosas exigen un dispositivo de inyección especial y aplicar una técnica de moldeo por presión cara y complicada.

Los complejos macromoleculares tradicionales son complejos principalmente iónicos y son normalmente rígidos, no elásticos y, en muchos casos, irreversibles. A menudo están hechos de dos polímeros que tienen normalmente cargas opuestas. Los complejos resultantes son precipitados insolubles en agua generalmente neutros. Puesto que el complejo precipitado es hidrofóbico (debido a la neutralización de la carga eléctrica y la ocultación de los grupos hidrofílicos) , el uso de estos complejos poliméricos bimoleculares se limita a preparaciones de liberación controlada.

Las películas altamente elásticas no pueden producirse directamente a partir de complejos poliméricos bimoleculares. Los complejos de alginato-quitosano bimoleculares se usan en la fabricación de microesferas de liberación controlada. Los complejos poliméricos bimoleculares pueden usarse también para inmovilizar un polímero soluble en agua en una superficie polimérica o no polimérica, por ejemplo, la inmovilización con heparina mediante quitosano. En vista de estas limitaciones, los complejos poliméricos bimoleculares generalmente no son adecuados para su uso en la administración de fármacos entérica.

Por consiguiente, continúa existiendo una necesidad de sistemas de administración de fármacos que 45 puedan usarse en formas de administración farmacéutica para controlar la ubicación en el tracto gastrointestinal (p.ej., el intestino delgado) donde se libera el ingrediente activo de la forma de dosificación.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un complejo trimolecular como se expone en las reivindicaciones que comprende: (a) un polímero soluble en agua; (b) un polímero insoluble en ácido; y (c) un aminoácido. El complejo 50 trimolecular de la invención es útil en los sistemas de administración de fármacos, preferiblemente en los sistemas de administración de fármacos entéricos y más preferiblemente en formas de dosificación de cápsula blanda.

La invención proporciona además un complejo trimolecular que comprende gelatina, copolímeros de acrilato-metacrilato, y arginina donde la cantidad de copolímeros de acrilato-metacrilato es al menos aproximadamente 25% en peso de la cantidad de los copolímeros de acrilato-metacrilato y gelatina presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención implica el uso de una molécula de enlace (o puente) que sea capaz de interactuar con dos polímeros para formar un complejo trimolecular. De manera ventajosa, los complejos trimoleculares según la invención son normalmente más hidrofílicos, más elásticos y pueden permanecer en solución para moldear películas elásticas o cubiertas de cápsulas de manera más eficiente que los complejos bimoleculares. La resistencia mecánica de los complejos trimoleculares de la invención es mayor que la de los complejos bimoleculares.

Sin limitar la invención, se cree que los complejos trimoleculares poseen fuerzas de interacciones intramoleculares más fuertes debido a la flexibilidad aumentada de los complejos. La flexibilidad de complejos trimoleculares se ve aumentada en gran medida por la molécula de enlace que puede penetrar en los grupos funcionales principales en ambas moléculas poliméricas, construyendo más enlaces de hidrógeno o iónicos que llevan a una estructura mejorada. Por el contrario, los complejos bimoleculares pueden no tener el mismo grado de interacción debido a la estereoquímica de las moléculas poliméricas que tiene movilidad molecular limitada, en relación con aquella de las moléculas pequeñas.

Los complejos trimoleculares de la presente invención presentan propiedades físicas superiores relativas a la resistencia y elasticidad que hace a los complejos útiles en la administración de fármacos y, en concreto, en la administración de fármacos entérica. Por ejemplo, los complejos trimoleculares pueden usarse para generar barreras más elásticas y sencillas de fabricar para controlar la liberación de fármaco. También pueden presentarse en solución para proporcionar una mejora sinérgica en la viscosidad de suspensiones o geles a concentraciones menores.

El polímero soluble en agua, gelatina, útil en el complejo trimolecular de la invención es un polímero formador de película hidrofílico adecuado. La gelatina puede suministrarse en cualquier forma adecuada que incluye, por ejemplo, 150 bloom, hueso encalado, tipo B.

El polímero insoluble en ácido adecuado para su uso en el complejo trimolecular incluye polímeros de ftalato como celulosa acetato ftalato, sales de ácido algínico como alginato de sodio y alginato de potasio, polimetacrilatos como copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico (también denominados copolímeros de acrilato-metracrilato) , y mezclas de los mismos. El polímero insoluble en ácido puede ser una mezcla de dos o más polímeros adecuados. Los copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico se suministran como un polvo bajo el nombre comercial de Eudragit® por Evonik Industries o como una dispersión acuosa al 30% bajo el nombre comercial Eastacr y l® por Eastman Chemical Company. Preferiblemente, el polímero insoluble en ácido es un copolímero de ácido acrílico/ácido metacrílico.

La molécula puente (también llamada molécula de enlace) útil en el complejo trimolecular es un aminoácido. El aminoácido puede tener al menos dos grupos funcionales capaces de formar enlaces iónicos o de hidrógeno y reacciona con el polímero soluble en agua y polímero insoluble en ácido para producir un complejo trimolecular adecuado para su uso en sistemas de administración entérica de fármacos. Más preferiblemente, el aminoácido es arginina, lisina o mezclas de los mismos, y más preferiblemente el aminoácido es arginina. El

aminoácido... [Seguir leyendo]

1. Un complejo trimolecular para su uso en sistemas de administración entérica de fármacos que comprende:

(a) gelatina;

(b) un polímero insoluble en ácido seleccionado entre el grupo constituido por polímeros de ftalato, sales de ácido algínico, polimetacrilatos, y mezclas de los mismos; y

(c) un aminoácido.

2. El complejo trimolecular según la reivindicación 1, que comprende además un solvente acuoso. 10

3. El complejo trimolecular según la reivindicación 1, que comprende además un plastificante.

4. El complejo trimolecular según la reivindicación 1, donde el aminoácido es arginina.

5. El complejo trimolecular según la reivindicación 4, donde el polímero insoluble en ácido son polimetacrilatos.

6. El complejo trimolecular según la reivindicación 5, donde los polimetacrilatos son copolímeros de acrilato15 metacrilato.

7. El complejo trimolecular según la reivindicación 3, donde el plastificante se selecciona entre el grupo constituido por glicerina, trietilcitrato y mezclas de los mismos.

8. El complejo trimolecular según la reivindicación 6, donde la cantidad de copolímeros de acrilato-metacrilato

es al menos aproximadamente el 25% en peso de la cantidad total de copolímeros de acrilato-metacrilato y 20 gelatina.

9. El complejo trimolecular según la reivindicación 7, donde el plastificante es una mezcla de glicerina y trietilcitrato.

10. El complejo trimolecular según la reivindicación 7, que comprende además glicerina.

11. Un método de preparación de un complejo trimolecular que comprende los siguientes pasos: (1) suspender

un polímero insoluble en ácido, seleccionado entre el grupo constituido por polímeros de ftalato, sales de ácido algínico, polimetacrilatos, y mezclas de los mismos, en un sistema acuoso ácido con baja capacidad de amortiguación; (2) mezclar la gelatina con un aminoácido; y (3) mezclar el producto de los pasos (1) y (2) para dar el complejo trimolecular.

12. El método según la reivindicación 11, donde el polímero insoluble en ácido son polimetacrilatos. 30 13. El método según la reivindicación 12, donde los polimetacrilatos son copolímeros de acrilato-metacrilato.

14. El complejo trimolecular según la reivindicación 1, donde los polímeros de ftalato son acetato ftalato de celulosa.

15. El complejo trimolecular según la reivindicación 1, donde la sal de ácido algínico se selecciona entre el grupo constituido por alginato de sodio y alginato de potasio.