Combinación unitaria de FSH y hCG.
Composición farmacéutica que consiste en FSH y hCG en al menos un portador farmacéuticamente aceptable,
en la que la cantidad de FSH y hCG se selecciona del grupo que consiste en: 50 UI de FSH y 100 UI de hCG; 50 UI de FSH y 200 UI de hCG; 75 UI de FSH y 25 UI de hCG; 75 UI de FSH y 50 UI de hCG; 75 UI de FSH y 75 UI de hCG; 75 UI de FSH y 100 UI de hCG; 150 UI de FSH y 10 UI de hCG; 150 UI de FSH y 25 UI de hCG; 150 UI de FSH y 50 UI de hCG; 150 UI de FSH y 75 UI de hCG; y 150 UI de FSH y 100 UI de hCG.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/001813.
Solicitante: FERRING B.V..
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: P.O. BOX 3129 2130 KC POLARISAVENUE 144 2132 JX HOOFDDORP PAISES BAJOS.
Inventor/es: FILICORI,MARCO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/24 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona folículo-estimulante [FSH]; Gonadotropinas coriónicas, p. ej.: HCG; Hormona luteinizante [LH]; Hormona estimulante de la tiroides [TSH].
- A61P15/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis.
PDF original: ES-2451028_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Combinación unitaria de FSH y hCG
Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones de gonadotropina novedosas. Más específicamente, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, útiles para estimulación ovárica, en las que están presentes tanto la hormona estimulante del folículo (FSH) como la gonadotropina coriónica humana (hCG) .
Antecedentes de la invención Los procedimientos de tecnología de reproducción asistida (TRA) normalmente requieren tratamiento con gonadotropinas exógenas para estimular el crecimiento y la maduración de los folículos ováricos. Cuando se usan gonadotropinas para tratar mujeres anovulatorias, el objetivo es repetir el ciclo menstrual normal, cuando un folículo dominante individual madura antes de la inducción de la ovulación. En cambio, para mujeres que se someten a fecundación in vitro (FIV) , se emplea la estimulación ovárica controlada (EOC) para estimular el crecimiento y la maduración de varios folículos ováricos, produciendo múltiples ovocitos, que se recuperan entonces para su uso en el de procedimiento de FIV.
A pesar de los avances recientes en TRA, la estimulación ovárica a través de gonadotropinas exógenas no es satisfactoria de manera uniforme debido, en parte, a las respuestas individuales variables al tratamiento con gonadotropinas. Esta variabilidad complica el tratamiento de la paciente y puede dar como resultado nacimientos múltiples y potencialmente complicaciones potencialmente mortales.
Las gonadotropinas se secretan por la glándula pituitaria bajo el control de la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH) . La hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) son las hormonas de la pituitaria esenciales para la maduración folicular (foliculogénesis) y la luteinización. Se requiere la FSH para la acumulación folicular (es decir, el crecimiento temprano de folículos ováricos) al comienzo del ciclo menstrual espontaneo, y también apoya la foliculogénesis en fase intermedia y tardía.
Se administra terapéuticamente FSH para inducir foliculogénesis en mujeres anovulatorias y mujeres que se someten a EOC. En los métodos de estimulación ovulatoria tradicionales, se administra FSH durante todo el tratamiento hasta el momento en que se recuperan los ovocitos. Esta estimulación continuada mediante FSH puede producir concepciones múltiples y el estado potencialmente mortal, síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) . Disminuir la dosificación de FSH puede reducir el riesgo de SHEO, pero dosificaciones de FSH bajas producen cantidades de folículo inadecuadas y por tanto disminuyen las probabilidades de éxito en la reproducción asistida.
La LH funciona durante todas las fases de un ciclo menstrual normal. La LH estimula las células de la teca del folículo para producir el sustrato androgénico que se convierte en estrógeno mediante el sistema aromatasa en las células de la granulosa. Durante las fases tardías de la maduración folicular, aproximadamente de 5 a 7 días antes de la ovulación, los folículos ováricos grandes comienzan a expresar receptores de LH en células de la granulosa, lo que hace que esos folículos sean sensibles a LH para la maduración y el desarrollo continuados. Hillier et al., Mol. Cell Endocrinol. 100:51 (1994) , Campbell et al. J. Reprod. Fertil. 117:244 (1999) . A continuación, un aumento súbito de la LH a la mitad del ciclo desencadena la fase final de maduración folicular y la ovulación en un ciclo menstrual normal. La ovulación sigue al aumento súbito de LH a la mitad del ciclo en un plazo de 24 a 48 horas. Finalmente, en la segunda parte del ciclo menstrual, la fase lútea, la producción estimulada por LH de estrógeno y progesterona en el cuerpo lúteo del ovario prepara el útero para la implantación y el embarazo.
En los protocolos de estimulación ovárica, la hCG puede servir como una fuente de actividad de LH ya que la hCG y la LH actúan a través del mismo receptor. Filicori et al. Human Reprod. 17:2009 (2002a) ; Martin et al, Fertil. Steril.
76: 0-49 (2002) . En relación con la LH, la hCG tiene una semivida más larga y, por tanto, es más potente que la LH, aunque la bibliografía tiende a tratar a la hCG y la LH como intercambiables. De hecho, la bibliografía científica generalmente no menciona determinar la fuente de actividad de LH en preparaciones de gonadotropina de origen natural. Pero véase Filicori et al., Human Reprod. Actualización 8: 543, 552 (2002b) (se extrapola “el contenido en hCG probable de [una] preparación de hMG [particular]” a “~5 UI por ampolla, ” de manera que, “de las 75 UI de potencia de LH contenidas en esta preparación de hMG, se proporcionan aproximadamente 30 UI por la hCG”) .
La bibliografía da a conocer el uso de la actividad de LH o dosis bajas de hCG en combinación con FSH durante toda la estimulación ovulatoria, pero falta la orientación en cuanto a las cantidades y los momentos eficaces de complementación de actividad de LH. Por ejemplo, el resumen de Martin et al., Fertil. Steril. 76: O-49 (2002) , da a conocer la administración diaria de 2, 5 !g de hCG recombinante (manteniendo niveles séricos de hCG de desde 1-3 mUI/ml) durante la estimulación ovulatoria. Gordon et al. dan a conocer la administración de 75 UI de FSH con 0, 1, 25 y 75 UI de actividad de LH. Human Reprod. 12 (Supl. 1) : 52 (1997a) ; ibíd.: 53 (1997b) .
Estudios publicados dan a conocer la administración de actividad de LH, durante toda la estimulación, a razones de FSH con respecto a LH de 150:0, 150:37, 5, 150:75 y 150:150. Filicori et al. (2002a) . Además, la bibliografía documenta complementar la estimulación de FSH con 50 UI de hCG/día (Filicori et al., J. Clin. Endocrinol. &
Metabol. 84: 2659 (1999) ) , y protocolos en los que se administran 150 UI de FSH durante 7 días, seguido por tratamiento con razones de FSH con respecto a hCG de 150:0, 50:50, 25:100 y 0:200 (ibíd. 87:1156 (2002c) ) .
La bibliografía documenta otras composiciones que contienen tanto actividad de FSH como de LH, así como el uso de FSH en combinación con actividad de LH. Por ejemplo, la solicitud PCT WO 00/67778, publicada el 16 de noviembre de 2000, se refiere al uso de LH o una cantidad equivalente de hCG en combinación con FSH para inducir foliculogénesis en mujeres anovulatorias. Más particularmente, la solicitud ’778 da a conocer la administración de LH o “un análogo biológicamente activo del mismo” en dosis de 100 a 1500 UI al día (página 4, líneas 26-29) y en razones de FSH:LH que oscilan entre 1:1, 5 y 1:20 (id., líneas 16-18) .
La patente estadounidense n.º 5.929.028 se refiere a formulaciones líquidas que contienen una o más gonadotropinas naturales o recombinantes, incluyendo FSH, LH y hCG. La patente ’028 trata de composiciones derivadas de manera natural de gonadotropina menopáusica humana (hMG) , que tienen actividades de FSH y LH en una razón de aproximadamente 1:1, pero no menciona ninguna razón de actividad de FSH con respecto a de LH distintas de la razón 1:1 de preparaciones comerciales de hMG.
Adicionalmente, hay formulaciones comerciales que contienen tanto FSH como LH. Están disponibles preparaciones derivadas de ser humano que contienen 75 UI de FSH con 75 UI de actividad de LH (Pergonal, Humegon, Menogon, Repronex y Menopur) y 75 UI de FSH con 25 ó 35 UI de actividad de LH (Normegon y Pergogreen) .
Según el conocimiento convencional, sin embargo, niveles de LH “excesivos”, aunque mal definidos, dan como resultado atresia folicular, supresión de proliferación celular de la granulosa y luteinización prematura. Véase, generalmente, Filicori, Fertil. Steril. 79: 253 (2003) . Aunque el trabajo reciente sugiere otra cosa, persiste una noción en el campo de que los niveles de actividad de LH deben estar dentro de un determinado intervalo, y que niveles por debajo o por encima de un “techo de LH” afectan al desarrollo normal del folículo. Shoham, Fertil. Steril. 70: 1170 (2002) .
En resumen, hay evidencia publicada de que complementar FSH con actividad de LH durante la inducción de la ovulación reduce la duración del tratamiento y la cantidad de gonadotropina usada para conseguir el desarrollo apropiado del folículo. Filicori et al. (1999) , (2002b) . Por otro lado, persiste la creencia de que “elevados” niveles de actividad de LH tienen efectos negativos en el desarrollo del folículo.
Esta creencia ha guiado el paradigma convencional de la estimulación ovárica, que implica la administración de FSH durante toda la estimulación ovárica controlada. La actividad de LH exógena se considera innecesaria e incluso... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica que consiste en FSH y hCG en al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la cantidad de FSH y hCG se selecciona del grupo que consiste en: 50 UI de FSH y 100 UI dehCG; 50 UI deFSH y200 UI dehCG; 75 UIdeFSH y 25 UI dehCG; 75 UI deFSH y50 UI de hCG; 75 UI deFSH y75 UI dehCG; 75 UI deFSH y100 UI dehCG; 150 UI deFSH y10 UIdehCG; 150 UI deFSH y25 UI dehCG; 150 UI deFSH y 50 UI dehCG; 150 UI deFSH y75 UI dehCG; y150 UI deFSH y 100 UI de hCG.
2. Composición según la reivindicación 1, libre de cualquier otra proteína originaria de mamífero.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad de FSH y hCG se selecciona 10 del grupo que consiste en 50 UI de FSH y 100 UI de hCG; y 50 UI de FSH y 200 UI de hCG.
4. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que dicha FSH es FSH derivada de ser humano.
5. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en forma liofilizada.
6. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en forma farmacéutica unitaria.
7. Composición farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en forma farmacéutica sólida.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la forma farmacéutica sólida se selecciona del grupo que consiste en cápsulas, comprimidos, supositorios, píldoras, polvos y gránulos.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma líquida.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la forma líquida se suministra en un vial.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la forma líquida se suministra en un cartucho o jeringuilla precargado/a.
12. Conjunto que comprende un primer vial y un segundo vial, conteniendo cada uno de dichos viales una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la cantidad de FSH y hCG difiere entre el primer vial y el segundo vial.
13. Uso, en la fabricación de un medicamento para inducir ovulación, de una composición farmacéutica que consiste en FSH y hCG en al menos un portador farmacéuticamente aceptable caracterizado por una cantidad de FSH y hCG que se selecciona del grupo que consiste en 50 UI de FSH y 100 UI de hCG; 50 UI deFSH y 200 UI dehCG; 75 UI deFSH y 25 UI dehCG; 75 UI deFSH y 50 UI dehCG; 75 UI deFSH y 75 UI dehCG; 75 UI deFSH y100 UI dehCG; 150 UI deFSH y 10 UI dehCG; 150 UI deFSH y 25 UI dehCG;
150 UI deFSH y50 UI dehCG; 150 UI deFSH y75 UI dehCG; y150 UI deFSH y100 UI dehCG.
14. Uso según la reivindicación 14, en el que la cantidad de FSH y hCG se selecciona del grupo que consiste en 50 UI de FSH y 100 UI de hCG y 50 UI de FSH y 200 UI de hCG.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que al menos dos composiciones
farmacéuticas, caracterizadas por una cantidad de FSH y hCG seleccionada de dicho grupo, que es o bien 35 la misma o bien difiere con respecto a dicha cantidad, son para su administración en serie.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que cada composición subsiguiente en dicha serie contiene una cantidad de hCG que está aumentada con respecto a la composición precedente en dicha serie.
17. Uso según la reivindicación 15 ó 16, en el que el periodo de tiempo entre composiciones de la serie se
selecciona del grupo que consiste en 1 hora, 5 horas, 10 horas, 12 horas, 24 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 40 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días y 15 días.
18. Uso según la reivindicación 13, en el que la composición comprende además FSH pura.
19. Uso según la reivindicación 13, en el que la composición comprende además hCG pura.
20. Producto que comprende una o más dosis unitarias de una formulación inyectable que comprende una composición farmacéutica individual que consiste en FSH y hCG en al menos un portador
farmacéuticamente aceptable, en el que la cantidad de FSH y hCG se selecciona del grupo que consiste en: 50 UI deFSH y 100 UI dehCG; 50 UI deFSH y 200 UI dehCG; 75 UI de FSH y 25 UI de hCG; 75 UI de FSH y 50 UI dehCG; 75 UI deFSH y 75 UI dehCG; 75 UI de FSH y 100 UI dehCG; 150 UI deFSH y10 UI dehCG; 150 UI deFSH y 25 UI dehCG; 150 UI de FSH y 50 UI dehCG; 150 UI deFSH y 75 UI dehCG; y 150 UI de FSH y 100 UI de hCG.
21. Producto según la reivindicación 20, suministrado en un cartucho o jeringuilla precargado/a.
FIGURA 2
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