Combinación de un agonista de los receptores alfa 2 (clonidina) y un agente antimuscarínico (oxibutinina) para el tratamiento de la sialorrea.

Producto, que comprende el agonista de los receptores adrenérgicos 2 clonidina y el agente antimuscarínicooxibutinina,

en forma de preparación combinada para su utilización separada, simultánea o secuencial en eltratamiento de la sialorrea.

Combinación de un agonista de los receptores alfa 2 (clonidina) y un agente antimuscarínico (oxibutinina) para el tratamiento de la sialorrea.

Sector de la invención La presente invención se refiere a una combinación de fármacos y a su utilización en el tratamiento de la sialorrea.

Antecedentes de la invención Los pacientes con una disfunción neurológica grave, como déficits motores (por ejemplo, parálisis cerebral, enfermedad neuromuscular periférica, parálisis facial, enfermedad de Parkinson, retraso mental grave y otros trastornos, como accidente cerebrovascular o cáncer de esófago) padecen sialorrea (o babeo) , que es la pérdida involuntaria de saliva y otros contenidos bucales de la cavidad bucal. El babeo se da a menudo en individuos que sufren una disfunción neurológica. Por ejemplo, el babeo socialmente significativo se produce aproximadamente en el 10% de los pacientes que sufren parálisis cerebral. El babeo persistente más allá de los 3 o 4 años se considera babeo anormal. La sialorrea se produce por una hipersecreción de saliva o por un deterioro de la capacidad de tragar; este último caso constituye un problema particular en los pacientes con disfunción motora.

El babeo provoca un deterioro del habla y la alimentación, así como problemas de deglución y aspiración. Es importante controlarlo para prevenir la asfixia y el reflejo nauseoso en las personas que padecen babeo posterior. Las personas que sufren deterioro motor pueden utilizar los numerosos nuevos dispositivos electrónicos de ayuda para comunicarse, desplazarse y alcanzar una mayor integración y autonomía en la vida cotidiana. Por desgracia para los que padecen babeo, muchos de estos dispositivos de ayuda se controlan a través de la boca o de gestos faciales. El babeo puede provocar aislamiento social y la imposibilidad de utilizar estos nuevos dispositivos.

El babeo no solo resulta molesto y limitante para la persona que padece sialorrea, sino que plantea problemas también para los cuidadores. Estos deben limpiar y controlar el babeo del enfermo, además de quitarle la saliva del cuerpo y la ropa, así como del equipo que lo rodea. Además, deben poner mucho cuidado en no exponerse a fluidos corporales como la saliva.

Por consiguiente, se reconoce que la sialorrea exige atención médica. El tratamiento actual incluye la administración de agentes anticolinérgicos, como el glucopirrolato y la escopolamina, inyecciones de toxina botulínica e intervención quirúrgica.

Si se requiere un efecto antisialorreico (reducción de la secreción de saliva) , resulta apropiado no bloquear completamente la secreción ni impedir la producción de saliva como respuesta a la comida, etc. Se puede reducir la cantidad de saliva producida mediante la administración de un agente anticolinérgico, como demuestran los efectos positivos del glucopirrolato (comprimidos) y la escopolamina (parche dérmico) . El glucopirrolato es un compuesto de amonio cuaternario con acceso restringido al SNC, pero no es bien tolerado por aproximadamente un 20-25% de los pacientes. Análogamente, la escopolamina se tolera razonablemente durante unos días, pero provoca muchos efectos secundarios sistémicos. La saliva que se produce tras la administración de glucopirrolato o escopolamina es muy espesa y resulta por ello desagradable.

La clonidina es un agonista de los receptores adrenérgicos a2 y clínicamente se utiliza sobre todo como agente antihipertensivo. Actúa en el sistema nervioso central, reduciendo el tono del sistema nervioso simpático en las venas periféricas. Además de reducir la presión arterial y la frecuencia cardíaca, la clonidina provoca una sedación pronunciada y sequedad de boca. Se ha demostrado su eficacia en la reducción de la sialorrea inducida por la clozapina (Grabowski, 1992, J. Clin. Psychopharmacol., 12, 69-70; Praharaj et al., 2005, J. Psychopharmacol., 19, 426-428) . Se ha administrado clonidina (0, 15 mg) por vía oral a 17 pacientes de Parkinson y se ha demostrado que reduce significativamente la sialorrea. Cuatro de los 17 pacientes experimentaron efectos secundarios.

La clonidina es uno de los muchos compuestos de tipo imidazol que se utilizan clínicamente para tratar trastornos como la hipertensión, la sedación derivada de anestesia (premedicación) , los espasmos musculares (espasticidad) y para paliar los síntomas de abstinencia de opiáceos y alcohol. Ejemplos de otros compuestos de este tipo son la rilmenidina, la dexmedetomidina, la tizanidina, la moxonidina y la lofexidina. Todos producen sus efectos clínicos mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos a2 en el cerebro y tienen como efectos secundarios la sedación y la sequedad de boca.

La sialorrea puede ser un efecto secundario de la administración de determinados fármacos. Por ejemplo, la sialorrea inducida por clozapina se ha tratado con cierto éxito con soluciones del antagonista no selectivo de los receptores muscarínicos ipratropio, un derivado cuaternario de la atropina, administrado por vía sublingual o intranasal (O. Freudenreich et al., 2004. J. Clin. Psychopharmacol., 24, 98-100; J. Calderon et al., 2000, Int. Clin. Psychopharmacol., 15, 49-52) . Freudenreich et al. (2004) administraron un spray nasal de ipratropio (0, 03-0, 06%) por vía sublingual a 8 pacientes que habían recibido clozapina y padecían un babeo excesivo. Al cabo de varias

semanas, se observó una respuesta completa en 2 pacientes y una respuesta parcial (síntomas controlados durante 2-8 horas) en 5 pacientes, mientras que 1 paciente no respondió. Un inconveniente de la solución de ipratropio es su sabor amargo. Además, se observó que una solución oftálmica de atropina administrada por vía sublingual reducía la sialorrea inducida por clozapina (A. Sharma et al., 2004, Ann. Pharmacother., 38, 1538) . En un pequeño estudio de caso, se administró solución oftálmica de atropina por vía sublingual a pacientes que padecían enfermedad de Parkinson y se registró una disminución significativa de la producción de saliva. Sin embargo, 2 de los 7 pacientes sufrieron alucinaciones (H. C. Hyson et al., 2002. Mov. Disorders, 17, 1318-1320) . La atropina es un antagonista muscarínico no selectivo que presenta efectos secundarios significativos en el sistema nervioso central. La utilización de Otra clase de fármacos conocidos es la de los agentes antimuscarínicos. Se está desarrollando una nueva generación de antagonistas muscarínicos anticolinérgicos para indicaciones como la incontinencia urinaria, la vejiga hiperactiva, el síndrome del colon irritable o la EPOC. Entre estos compuestos se incluyen la tolterodina, la darifenacina, la solifenacina, la zamifenacina, el Ro-3202904 (PSD-506) , la oxibutinina, el trospio, el revatropato y el tiotropio.

Los pacientes que padecen enfermedad de Parkinson son más propensos a sufrir confusión y alucinaciones, especialmente a medida que progresa la enfermedad. Además, su barrera hematoencefálica puede volverse más permeable. Por consiguiente, son mucho más propensos al empeoramiento de la confusión y las alucinaciones cuando se les administra un agente anticolinérgico. Los problemas del sueño son también muy comunes en la enfermedad de Parkinson. Los agonistas a2 promueven el sueño y, por consiguiente, no son deseables en un cuadro de enfermedad de Parkinson. Además, en la población de más edad, son mucho más frecuentes los problemas cardiovasculares, así como la obstrucción del flujo urinario, sobre todo en los varones. Los agonistas a2 no serían deseables en el primer caso y los agentes antimuscarínicos no lo serían en ambos.

El documento WO 0108681 da a conocer métodos de administración de composiciones de glucopirrolato para el tratamiento de trastornos tales como la sialorrea. En Rogers, Donald P. et al, Pharmacotherapy, vol. 20, n.º 9, septiembre de 2000, se describe la utilización de agentes antimuscarínicos y agonistas de receptores alfa en el tratamiento de la sialorrea inducida por clozapina. En Praharaj Samir Kumar et al., Journal of Psychopharmacology, vol. 19, n.º 4, julio de 2005, se describe la utilización de fármacos como la clonidina para el tratamiento de la sialorrea.

Características de la invención La presente invención se basa en el descubrimiento de que una combinación del agente antimuscarínico oxibutinina y el agonista de los receptores adrenérgicos a2 clonidina es útil en el tratamiento de la sialorrea. Dicha combinación puede tener un efecto mejorado y/o menos efectos secundarios. Los dos agentes se pueden administrar juntos, en una única composición, o simultáneamente, o secuencialmente.

Además, si el agonista no cruza la barrera hematoencefálica, o se administra de tal modo que no entra fácilmente en el SNC,... [Seguir leyendo]

1. Producto, que comprende el agonista de los receptores adrenérgicos a2 clonidina y el agente antimuscarínico oxibutinina, en forma de preparación combinada para su utilización separada, simultánea o secuencial en el 5 tratamiento de la sialorrea.

2. Agonista de los receptores adrenérgicos a2 clonidina para su utilización en el tratamiento de la sialorrea, en el que el medicamento debe ser administrado por vía perlingual, sublingual o yugal, y en el que el paciente que debe ser tratado es sometido a un tratamiento con el agente antimuscarínico oxibutinina.

3. Agente antimuscarínico oxibutinina para su utilización en el tratamiento de la sialorrea, en el que el paciente que debe ser tratado es sometido a un tratamiento con el agonista de los receptores adrenérgicos a2 clonidina administrado por vía perlingual, sublingual o yugal.

4. Producto, agonista o agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es formulado a modo de goma, spray, pastilla, gragea o comprimido dispersable.

5. Producto, agonista o agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente mucolítico. 20

6. Producto, agonista o agente para su utilización según la reivindicación 5, en el que el agente mucolítico es el mentol.

7. Producto, agonista o agente para su utilización según la reivindicación 5, en el que el agente mucolítico es el 25 aceite de eucalipto.