Combinación de pemirolast y ramotrobán para su uso en el tratamiento de transtornos inflamatorios.

Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente,

y

(b) ramatroban, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.

Combinación de pemirolast y ramatroban para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a una nueva combinación farmacéutica Antecedentes y Estado de la Técnica [0002] Las enfermedades cardiovasculares, como la enfermedad coronaria y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte, incapacidad y gasto sanitario, en particular en los países industrializados. Estas enfermedades son a menudo secuelas directas de la aterosclerosis, una enfermedad multifactorial que se desarrolla preferentemente en sujetos que fuman y/o presentan factores de riesgo como hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, niveles plasmáticos elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.

Las lesiones ateroscleróticas (o placas) a menudo se desarrollan durante varios años y a veces décadas. Normalmente están involucrados procesos patológicos tales como acumulación de colesterol en la pared arterial, formación de células espumosas, inflamación y proliferación celular.

Los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) , LDL, total, colesterol y triglicéridos son todos indicadores que determinan el riesgo de desarrollar aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, tales como enfermedades de las arterias coronarias (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, etc.) , derrame cerebral (incluyendo un accidente cerebro-vascular y el ataque isquémico transitorio) y enfermedad arterial periférica oclusiva.

Los pacientes con niveles altos de colesterol total y/o triglicéridos tienen un riesgo significativo, con independencia de si tienen o no también un nivel de HDL favorable. Pacientes con niveles normales de colesterol total pero niveles bajos de HDL también tienen mayor riesgo. Recientemente, también se ha observado que el nivel de riesgo de enfermedades cardiovasculares asociado con niveles altos de apolipoproteína B (ApoB, que transporta lípidos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL) , y/o bajos niveles de apolipoproteína AI (ApoA-I, que transporta lípidos en HDL) , es extremadamente elevado.

Los medicamentos que reducen los niveles de LDL en el suero pueden reducir la acumulación de placas ateroscleróticas, y pueden reducir (a largo plazo) el riesgo de rotura de la placa asociada a complicaciones tromboembólicas. Existen varios tipos de medicamentos que pueden ayudar a reducir los niveles de colesterol en sangre. Los más comúnmente son los inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa (conjuntamente definidos en lo sucesivo, con independencia de su nombre genérico, como "estatinas") , incluyendo la simvastatina y la atorvastatina. Estos medicamentos evitan directamente la formación de colesterol en el hígado y reducen así el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Otras categorías de medicamentos prescritos incluyen resinas (tales como colestiramina y colestipol) , que actúan uniéndose a los ácidos biliares, lo que hace que el hígado produzca más de estos últimos, y consumiendo colesterol en el proceso. Además se ha descrito la vitamina B niacina en dosis altas para reducir los niveles de triglicéridos y LDL, además de aumentar los niveles de HDL. Los fibratos (como gemfibrozil y fenofibrato) son conocidos por reducir los niveles de triglicéridos y pueden aumentar los niveles de HDL.

La introducción de medicamentos para bajar el colesterol como las estatinas ha reducido significativamente la mortalidad por enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. Sin embargo, estos fármacos tienen la desventaja de que no son igualmente eficaces en todos los pacientes y se sabe que tienen ciertos efectos secundarios (por ejemplo, cambios en la función hepática, miopatía y rabdomiolisis) , y la aterosclerosis sigue siendo una causa importante de muerte y discapacidad. De hecho, un reciente artículo publicado (Briel et al, JAMA, 295, 2046 (2006) ) sugiere que las estatinas no reducen los episodios cardiovasculares graves durante los cuatro primeros meses de tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos.

Por lo tanto, existe una necesidad clínica real de tratamientos más seguros y/o más efectivos para la aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, sobre todo en aquellos pacientes con síndromes coronarios agudos.

Pemirolast es un medicamentos anti-alérgico activo por vía oral que se utiliza en el tratamiento de afecciones tales como asma, rinitis alérgica y conjuntivitis. Véase, por ejemplo, Patente de EE.UU. N ° 4.122.274, Solicitudes de Patente Europea EP 316174 y EP 1285921, Yanagihara et al, Japanese Journal of Pharmacology, 51, 93 (1989) y Drugs of Today, 28, 29 (1992) . El fármaco está comercializado actualmente por ejemplo, en Japón como la sal de potasio.

Ramatroban es un antagonista de tromboxano A2 y se sabe que tiene actividad inhibidora de la agregación plaquetaria (véase, por ejemplo, las patentes EE.UU. Nº 4.965.258 y 6362214) . El fármaco es conocido por tener

una utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, tales como el asma, así como en el tratamiento de prevención de trombosis y tromboembolismo (véase, por ejemplo, Ishizuka et al, Cardiovascular Drug Reviews, 22, 71 (2004) ) . Ramatroban se comercializa actualmente en, por ejemplo, Japón para el tratamiento de la rinitis alérgica (véase, por ejemplo, Masuyama, Clin. Exp. All. Rev., 4, 27 (2004) ) .

Se ha informado de estudios que se refieren al uso potencial de pemirolast en la prevención de la restenosis (Miyazawa et al, J. Cardiovasc. Pharmacol., 30, 157 (1997) y Ohsawa et al, Am. Heart J., 136, 1081 (1998) y J. Cardiol. 42, 13 (2003) ) . Véase también Solicitud de Patente Europea EP 766 693, que describe que pemirolast exhibe un efecto inhibidor sobre la proliferación de células de músculo liso vascular.

Se ha informado también de estudios que se refieren al uso potencial de ramatroban en la prevención de la restenosis (véase Ishizuka et al, J. Cardiovasc. Pharmacol., 41, 571-8 (2003) y Vascular Disease Prevention, 3, 143 (2006) ) .

El uso de productos de combinación que comprenden, específicamente, pemirolast y ramatroban no se ha descrito en ninguno de los documentos mencionados anteriormente. Además, el uso de tales productos de combinación en el tratamiento de aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, especialmente en aquellos pacientes con síndrome coronario agudo, no se describe en ninguno de estos documentos.

Descripción de la Invención [0015] De acuerdo con la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(b) ramatroban, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

cuyos productos de combinación se denominan en lo sucesivo como "los productos de combinación de acuerdo con la invención".

Sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Estas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción una forma de ácido libre o base libre de un ingrediente activo con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo, en vacío, por liofilización o por filtración) . Las sales también pueden ser preparadas mediante un procedimiento de intercambio de un contra-ión de un ingrediente activo en forma de sal con otro contra-ión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.

Las sales preferidas de pemirolast incluyen pemirolast sódico y, más preferiblemente, pemirolast potasico.

Los ingredientes activos que se emplean en productos de combinación de acuerdo con la invención (y en particular ramatroban) pueden ser empleados en la forma diastereoméricamente enriquecida y/o enantioméricamente enriquecida. Por "diastereoméricamente enriquecida" y "enantioméricamente enriquecida" queremos decir, respectivamente, cualquier mezcla de los diastereoisómeros / enantiómeros de un ingrediente activo, en la que un isómero está presente en una proporción mayor que el otro. Por ejemplo, se pueden emplear enantiómeros (por ejemplo, de ramatroban) con purezas ópticas (exceso enantiomérico; ee) superiores a 90%. Los enantiómeros preferidos de ramatroban incluyen el R-enantiómero.

Los productos de combinación de acuerdo con la invención estipulan la administración de pemirolast según se ha definido antes en asociación con ramatroban según se ha definido... [Seguir leyendo]

1. Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, y

(b) ramatroban, o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente.

2. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; ramatroban o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

3. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprende un kit de partes que comprende componentes:

(A) una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y

(B) una formulación farmacéutica que incluye ramatroban, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

cada uno de cuyos componentes (A) y (B) está proporcionado en una forma que es adecuada para la administración conjunta con el otro.

4. Un método para fabricar un kit de partes como se define en la reivindicación 3, cuyo método comprende poner un componente (A) en asociación con un componente (B) , haciendo así a los dos componentes adecuados para la administración conjunta de cada uno con el otro.

5. Un kit de partes que comprende:

(I) uno de los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 3; junto con

(II) instrucciones para usar ese componente de forma conjunta con el otro de los dos componentes.

6. Un kit de partes tal como se reivindica en cualquiera de la Reivindicación 3 o Reivindicación 5, en el que los componentes (A) y (B) son adecuados para uso secuencial, separado y/o simultáneo en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

7. El uso de un producto de combinación tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio

8. Un producto de combinación tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6 para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

9. El uso de componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 3 o Reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo método comprende administrar conjuntamente dichos componentes (A) y (B) a un paciente en terapia de combinación para tratar el trastorno inflamatorio.

10. Los componentes (A) y (B) como se definen en la Reivindicación 3 o Reivindicación 6 para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo método comprende administrar conjuntamente dichos componentes (A) y (B) a un paciente en terapia de combinación para tratar el trastorno inflamatorio.

11. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 6, un uso como se reivindica en la Reivindicación 7 o la reivindicación 9, un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 8, o componentes como se reivindican en la Reivindicación 10, donde el trastorno se selecciona entre migraña, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o colitis ulcerosa.

12. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 6, un uso como se reivindica en la Reivindicación 7 o Reivindicación 9, un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 8, o componentes como se reivindican en la Reivindicación 10, donde el trastorno es aterosclerosis o un trastorno cardiovascular asociado.

13. Un kit de partes, un uso, un producto de combinación o componentes como se reivindica en la Reivindicación 12, donde el trastorno es aterosclerosis.

14. Un kit de partes, un uso, un producto de combinación o componentes como se reivindica en la Reivindicación 12, donde el trastorno cardiovascular asociado con aterosclerosis se selecciona entre un aneurisma de la aorta, arteriosclerosis, enfermedad arterial periférica oclusiva, una enfermedad arterial coronaria, una enfermedad coronaria, rotura de la placa, rotura y/o inestabilidad del ateroma, una enfermedad vascular, una enfermedad

arterial, una enfermedad isquémica, isquemia y derrame cerebral.

15. Un kit de partes, un uso, un producto de combinación o los componentes como se reivindica en la Reivindicación 14, donde el trastorno cardiovascular es un aneurisma de aorta.

16. Un kit de partes, un uso, un producto de combinación o los componentes como se reivindica en la Reivindicación 14 donde:

la enfermedad arterial coronaria se selecciona entre angina de pecho, infarto de miocardio y ataque al corazón;

la enfermedad coronaria se selecciona de una enfermedad cardíaca y una enfermedad del corazón; y/o el derrame cerebral se selecciona de accidente cerebro-vascular y ataque isquémico transitorio.

17. Un kit de partes, un uso, un producto de combinación o los componentes tal como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 16, donde el paciente tiene un síndrome coronario agudo.