Cápsula dura.

Cápsula dura, que está realizada principalmente en un polímero o copolímero obtenido polimerizando ocopolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico y/o polialcoholvinílico que presenta un grupo tiol en un extremo del mismo,

en la que el monómero de vinilo polimerizable es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en:

(1) ácido acrílico y ácido metacrílico;

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1); y

(3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato debutilo, metacrilato de isobutilo, y acrilato de isobutilo, y

en la que el polialcohol vinílico y/o el polialcohol vinílico que presenta un grupo tiol en un extremo del mismo es 20 a95% en peso, y el polímero de vinilo polimerizable es 5 a 80% en peso.

Cápsula dura.

Campo técnico La presente invención se refiere a una cápsula dura que está realizada principalmente en un polímero o copolímero obtenido polimerizando o copolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico y/o un derivado del mismo.

Antecedentes de la técnica Muchas sustancias activas (es decir, ingredientes terapéuticos) de medicinas tienen una mala solubilidad en agua; con tales sustancias, la capacidad de absorción del canal alimentario es baja, y por tanto la capacidad de utilización, 15 la expresión de efectos terapéuticos, etc., tienden tendencia a caer o a fluctuar. En ensayos preclínicos, cuando se buscan efectos terapéuticos o parámetros biofarmacéuticos en animales o similares, es habitual facilitar la absorción del ingrediente terapéutico disolviéndolo en algún tipo de disolvente; para un ingrediente terapéutico poco soluble, se usa polietilenglicol de peso molecular relativamente bajo o un derivado del mismo, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, teniendo un ácido graso 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo, aceite de ricino 20 polioxietilenado, un derivado de dietilenglicol, o similar. Sin embargo, estos disolventes son generalmente líquidos, y por tanto la obtención de comprimidos es difícil, y además la forma farmacéutica finalmente comercializada se desarrolla separadamente. Si estos disolventes se pudiesen obtener directamente en una preparación farmacéutica, entonces el tiempo requerido para obtener la preparación farmacéutica se podría reducir enormemente; la forma farmacéutica más prometedora para esto es una cápsula. Sin embargo, hay un inconveniente por cuanto si una 25 cápsula dura de gelatina convencional se llena con polietilenglicol que tiene un grado de polimerización de 400 (PEG 400) , entonces la humedad en la piel de la cápsula se desplaza al disolvente, y la cápsula se puede romper (Pharmaceutical Technology Europe, octubre, 84, 86, 88-90, 1998) . Además, con una cápsula de derivado de celulosa convencional, los disolventes anteriores actúan como plastificantes, y por tanto se produce un fenómeno denominado “sudoración” sobre la superficie de la cápsula en la que el disolvente permea a través de la piel de la cápsula.

El documento WO 99/46329 A describe composiciones de polialcohol vinílico (PVA) para cápsulas con permeabilidad al vapor de agua extremadamente baja y un contenido de agua mucho menor en comparación con cápsulas de gelatina duras. Las composiciones formadoras de película en el documento WO 99/46329 A consisten en polialcohol vinílico y un sistema de endurecimiento de hidrocoloides y cationes.

Descripción de la invención Se han llevado a cabo estudios exhaustivos para lograr el objeto anterior, y como resultado se ha descubierto que una cápsula dura obtenida principalmente de un polímero o copolímero obtenido polimerizando o copolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico y/o un derivado del mismo tiene excelente estabilidad incluso cuando se llena con un disolvente para disolver un ingrediente terapéutico poco soluble, y además también es excelente en términos de propiedades generales que una cápsula dura debería poseer, tal como solubilidad en agua.

Esto es, en la presente invención se descubrió que se puede fabricar una cápsula dura con lo cual, usando un polímero que comprende PVA como polímero base, se mantiene la resistencia de la cápsula incluso cuando se llena con PEG 400 o similar, y además al incorporar adicionalmente ácido acrílico, ácido metacrílico, un derivado de los mismos, o similar en el polímero, la cápsula no tiende a reblandecerse, incluso en condiciones de humedad elevada 50 dentro de un intervalo práctico, y no tiende a romperse incluso a baja humedad.

La presente invención proporciona las siguientes cápsulas duras.

Apartado 1. Una cápsula dura, que está realizada principalmente en un polímero o copolímero obtenido 55 polimerizando o copolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico y/o un derivado del mismo.

Apartado 2. Una cápsula dura, que está realizada principalmente en un polímero o copolímero obtenido polimerizando o copolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico.

Apartado 3. La cápsula dura descrita en el apartado 1, en la que el derivado de polialcohol vinílico es polialcohol vinílico que tiene un grupo tiol en un extremo del mismo.

Apartado 4. La cápsula dura descrita en el apartado 1 ó 2, en la que el monómero o monómeros de vinilo 65 polimerizables es/son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en:

(1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido itacónico;

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1) ; y

(3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo.

Apartado 6. La cápsula dura descrita en el apartado 1 ó 2, en la que los monómeros de vinilo polimerizables son ácido acrílico o ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y el ácido acrílico o ácido metacrílico es 5 a 10% en peso 10 de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables, y el metacrilato de metilo es 50 a 95% en peso de la cantidad total de los monómeros de vinilo polimerizables.

Apartado 7. La cápsula dura descrita en el apartado 1 ó 2, en la que el polialcohol vinílico y/o su derivado es 20 a 95% en peso, y el monómero o monómeros de vinilo polimerizables es/son 5 a 80% en peso. 15 Apartado 8. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 7, que contiene además un agente gelante.

Apartado 9. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 8, en la que el interior de la cápsula se llena con polietilenglicol que tiene un grado de polimerización de 2000 o inferior, o un derivado del mismo.

Apartado 10. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 8, en la que el interior de la cápsula se llena con un éster de ácido graso con polioxietilensorbitán.

Apartado 11. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 8, en la que el interior de la cápsula se 25 llena con un ácido graso que tiene 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo.

Apartado 12. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 8, en la que el interior de la cápsula se llena con aceite de ricino polioxietilenado.

Apartado 13. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 1 a 8, en la que el interior de la cápsula se llena con un derivado de éter de dietilenglicol.

Apartado 14. La cápsula dura descrita en cualquiera de los apartados 9 a 13, en la que se añade además un espesante al interior de la cápsula. 35 Se proporciona a continuación una descripción con mayor detalle de la presente invención.

Con respecto al polialcohol vinílico y su derivado usados en la presente invención, además de una sustancia completamente hidrolizada, se puede usar una sustancia hidrolizada de forma intermedia o una sustancia 40 parcialmente hidrolizada, diversos PVA modificados tales como PVA modificado con amina, PVA modificado con etileno y PVA modificado con un tiol terminal.

El PVA es un compuesto macromolecular, y se conocen aquellos de diversos grados de polimerización, pero no existen limitaciones particulares sobre el grado medio de polimerización, siendo preferible seleccionar aquel que sea 45 óptimo en términos de concentración y viscosidad según el uso. Esto es, se dispone de diversos métodos para fabricar la cápsula dura como se muestra en el apartado a continuación, y la viscosidad óptima varía según el método, y por tanto el peso molecular de PVA utilizable se puede seleccionar según sea apropiado.

Los monómeros de vinilo polimerizables que se pueden usar en la presente invención incluyen, por ejemplo: 50 al menos uno seleccionado del grupo que consiste en:

(1) ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ácido maleico, y ácido itacónico;

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1) ; y

(3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isobutilo.

Preferiblemente, al menos se usa uno de (1) y (2) y al menos uno de (3) . Más preferiblemente, se usa ácido acrílico o... [Seguir leyendo]

1. Cápsula dura, que está realizada principalmente en un polímero o copolímero obtenido polimerizando o copolimerizando al menos un monómero de vinilo polimerizable en presencia de polialcohol vinílico y/o polialcohol 5 vinílico que presenta un grupo tiol en un extremo del mismo,

en la que el monómero de vinilo polimerizable es al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en:

(1) ácido acrílico y ácido metacrílico; 10

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1) ; y

(3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo, metacrilato de isobutilo, y acrilato de isobutilo, y

en la que el polialcohol vinílico y/o el polialcohol vinílico que presenta un grupo tiol en un extremo del mismo es 20 a 95% en peso, y el polímero de vinilo polimerizable es 5 a 80% en peso.

2. Cápsula dura según la reivindicación 1, en la que al menos un elemento seleccionado de entre (1) ácido acrílico y ácido metacrílico; y

(2) sales de sodio, sales de potasio, sales de amonio y sales de alquilamina de los compuestos en (1) ; y al menos un elemento seleccionado de entre (3) metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de 30 butilo, metacrilato de isobutilo, y acrilato de isobutilo,

se usan como monómero de vinilo polimerizable.

3. Cápsula dura según la reivindicación 2, en la que como el monómero de vinilo polimerizable se utilizan ácido 35 acrílico o ácido metacrílico, y metacrilato de metilo.

4. Cápsula dura según la reivindicación 2 o 3, en la que dicho al menos un elemento seleccionado de (1) y (2) es 5 a 50% en peso, y dicho al menos un elemento seleccionado de (3) es 50 a 95% en peso, con respecto a la cantidad total de monómero de vinilo polimerizable.

5. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene además un agente gelante.

6. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el interior de la cápsula se llena con

polietilenglicol que presenta un grado de polimerización de 2.000 o inferior, o un derivado del mismo. 45

7. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el interior de la cápsula se llena con un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

8. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el interior de la cápsula se llena con un 50 ácido graso que presenta 6 a 12 átomos de carbono o una sal del mismo.

9. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el interior de la cápsula se llena con aceite de ricino polioxietilenado.

10. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el interior de la cápsula se llena con un derivado de éter de dietilenglicol.

11. Cápsula dura según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la que se añade además un espesante al

interior de la cápsula. 60