Procedimiento para la preparación de beta-cetonitrilos.

Procedimiento para la preparación de δ-cetonitrilos de fórmula general I

en la que

R1 representa alquilo C2-C12,

alquenilo C2-C12, alquinilo C2-5 C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4,fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 o benciloxi-alquilo C1-C4, pudiendo estar sustituido alquilo C2-C12 conuno de los restos RA, pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo C3-C8 en los restos mencionadosanteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RB y pudiendo estar sustituidos los grupos fenilo en los restosmencionados anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RC;

RA se selecciona entre alcoxilo C1-C10, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C10, NH2, alquilamino C1-C10y di-alquilamino C1-C10;

RB se selecciona entre flúor, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA;

RC se selecciona entre flúor, nitro, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA,presentando R1 al menos 3 átomos de C;

R2 representa alquilo C1-C8;

que comprende la reacción de un nitrilo de fórmula II**Fórmula**

en la que R1 presenta uno de los significados mencionados anteriormente, con un éster de ácido carboxílico defórmula III,**Fórmula**

en la que R2 presenta uno de los significados mencionados anteriormente y R3 representa alquilo C1-C12, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 obenciloxi-alquilo C1-C4, llevándose a cabo la reacción en un disolvente inerte, que se selecciona entre hidrocarburosalifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, dialquiléteres, éteres alicíclicos y mezclas de losmismos,

llevándose a cabo la reacción en presencia de un alcoholato de potasio y añadiéndose al menos el 80 % del nitrilode fórmula II a la reacción en las condiciones de reacción, realizándose la adición del nitrilo de fórmula II y del ésterde fórmula III en paralelo

Procedimiento para la preparación de beta-cetonitrilos La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de !-cetonitrilos de fórmula general I

en la que R1 representa alquilo C2-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 o benciloxi-alquilo C1-C4, pudiendo estar sustituido alquilo C2-C12 con uno de los restos RA, pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo C3-C8 en los restos mencionados anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RB y pudiendo estar sustituidos los grupos fenilo en los restos mencionados anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RC; RA se selecciona entre alcoxilo C1-C10, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C10, NH2, alquilamino C1-C10 y di-alquilamino C1-C10; RB se selecciona entre flúor, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA; RC se selecciona entre flúor, nitro, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA; presentando R1 al menos 3 átomos de C;

R2 representa alquilo C1-C8.

Los !-cetonitrilos, en particular aquéllos de fórmula general I, son materiales de partida interesantes para la preparación de principios activos heterocíclicos, en particular para la preparación de 7-aminoazolopirimidinas de acción fungicida (véanse por ejemplo los documentos EP-A-141317, WO2006/087325) .

La preparación de !-cetonitrilos se realiza habitualmente mediante condensación de nitrilos que presentan átomos de hidrógeno en la posición ∀ con respecto al grupo nitrilo con ésteres de ácido carboxílico en presencia de una base. Esta reacción está representada para la preparación de los !-cetonitrilos de fórmula I en el siguiente esquema 1. En el esquema 1 las variables R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente. R representa un resto inerte unido a través de un átomo de carbono, con, por regla general, de 1 a 12 átomos de C. Esquema 1:

Así, por ejemplo el documento EP 141317 describe la preparación de cianuros de alquilo !-acilados mediante reacción de cianuros de alquilo con ésteres de ácido carboxílico y bases fuertes, por ejemplo hidruros de metal alcalino, alquilmetalamidas y metalalquilos. Bases de este tipo son sin embargo comparativamente caras y difíciles de manipular, lo que dificulta una aplicación de esta reacción a escala industrial.

El documento US2004/0171863 describe a su vez la preparación de !-cetonitrilos mediante reacción de un éster de ácido carboxílico con un alquilonitrilo que porta dos átomos de hidrógeno en la posición ∀ y una base a temperaturas de 145 a 300 ºC en un recipiente cerrado, obteniéndose la sal de metal alcalino del !-cetonitrilo, que se neutraliza a continuación con un ácido. Las condiciones de reacción indicadas en ese documento llevan sin embargo sólo a rendimientos moderados, en particular en el caso de nitrilos con cuatro o más átomos de carbono.

El documento WO2006/087325 describe a su vez la reacción de decanonitrilo con éster metílico del ácido metoxiacético y terc-butilato de potasio en dimetilformamida anhidra. Los rendimientos encontrados no son satisfactorios. Algunos ensayos de la solicitante han mostrado además que con la aplicación de temperaturas más altas se forman más productos secundarios, que sólo pueden separarse difícilmente.

Un procedimiento adicional para la síntesis de !-cetonitrilos se describió en Organic Letters 2006, 6, 1161-1163. De acuerdo con el procedimiento pueden producirse los compuestos objetivo con altos rendimientos, desprotonándose el nitrilo en primer lugar a temperatura ambiente en presencia de terc-amilato de potasio y a continuación se añade el éster de ácido carboxílico así mismo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura a temperatura ambiente. Este modo de proceder tiene la ventaja de que requiere el uso de elevados excesos del éster de ácido carboxílico.

Por lo tanto, la presente invención se basa en el objetivo de proporcionar un procedimiento para la preparación de !cetonitrilos de fórmula general I que resuelva los problemas del estado de la técnica. En particular debería permitir el uso de alcoholatos más económicos y, en este sentido, proporcionaría los productos deseados de fórmula I con alto rendimiento y purezas adecuadas.

Este objetivo se consigue mediante un procedimiento que comprende la reacción de un nitrilo de fórmula II

en la que R1 presenta uno de los significados mencionados anteriormente, con un éster de ácido carboxílico de fórmula III,

en la que R2 presenta uno de los significados mencionados anteriormente y R3 representa alquilo C1-C12, alcoxi C1C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 o benciloxi-alquilo C1-C4, llevándose a cabo la reacción en un disolvente inerte, que se selecciona entre hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, dialquiléteres, éteres alicíclicos y mezclas de los mismos, llevándose a cabo la reacción en presencia de un alcoholato de potasio y añadiéndose al menos el 80 % del nitrilo de fórmula II a la reacción en las condiciones de reacción, realizándose la adición del nitrilo de fórmula II y del éster de fórmula III en paralelo.

Por lo tanto, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de !-cetonitrilos de fórmula general I, tal como se define al principio, que comprende la reacción de un nitrilo de fórmula general II con un éster de ácido carboxílico de fórmula general III, que se caracteriza porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcoholato de potasio y se añade al menos el 80 % del nitrilo de fórmula II a la reacción en las condiciones de reacción, realizándose la adición del nitrilo de fórmula II y del éster de fórmula III en paralelo.

El procedimiento de acuerdo con la invención proporciona también con el uso del alcoholato de potasio que se manipula adecuadamente !-cetonitrilos con altos rendimientos y buena selectividad. El procedimiento de acuerdo con la invención es adecuado para la preparación de !-cetonitrilos de fórmula I en la que R1 presenta tres o más átomos de carbono, en particular cinco o más átomos de carbono. Los !-cetonitrilos de este tipo pueden obtenerse mediante la secuencia de reacción mostrada en el esquema 1 debido a la inertancia de los nitrilos en los que se basa de fórmula II de la manera mostrada en el esquema 1 según los métodos del estado de la técnica sólo con escasos rendimientos, en particular cuando se utilizan alcoholatos como bases.

En las definiciones indicadas en las fórmulas anteriores y siguientes de los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 así como RA, RB y RC se usaron conceptos genéricos, que, en general, significan de manera representativa restos orgánicos concretos. En este sentido, en la expresión Cn-Cm, las variables n y m significan el número posible en cada caso de átomos de carbono en el resto respectivo. En particular significan:

Alquilo, así como las partes de alquilo en alquiltio, alquilamino y dialquilamino: un resto de hidrocarburo lineal o ramificado con por regla general de uno a doce átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 5 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo e isómeros de los mismos, 2-etilhexilo, 3, 5, 5-trimetilhexilo, 3, 5-dimetilhexilo, n-heptilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 2-etilheptilo, 2-propilheptilo, n-octilo, 1metiloctilo, 2-metiloctilo, n-nonilo, 1-metilnonilo, 2-metilnonilo, n-decilo, 1-metildecilo, n-undecilo, 1-metilundecilo y ndodecilo.

Alquenilo significa correspondientemente un resto de hidrocarburo lineal o ramificado, etilénicamente insaturado una vez con por regla general de dos a doce átomos de C tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de !-cetonitrilos de fórmula general I

en la que R1 representa alquilo C2-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 o benciloxi-alquilo C1-C4, pudiendo estar sustituido alquilo C2-C12 con uno de los restos RA, pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo C3-C8 en los restos mencionados anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RB y pudiendo estar sustituidos los grupos fenilo en los restos mencionados anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 restos RC;

RA se selecciona entre alcoxilo C1-C10, alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C10, NH2, alquilamino C1-C10 y di-alquilamino C1-C10; RB se selecciona entre flúor, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA; RC se selecciona entre flúor, nitro, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4 y los significados indicados para RA, presentando R1 al menos 3 átomos de C;

R2 representa alquilo C1-C8;

que comprende la reacción de un nitrilo de fórmula II

en la que R1 presenta uno de los significados mencionados anteriormente, con un éster de ácido carboxílico de fórmula III,

en la que R2 presenta uno de los significados mencionados anteriormente y R3 representa alquilo C1-C12, alcoxi C1C4-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, fenoxi-alquilo C1-C4 o benciloxi-alquilo C1-C4, llevándose a cabo la reacción en un disolvente inerte, que se selecciona entre hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos cicloalifáticos, hidrocarburos aromáticos, dialquiléteres, éteres alicíclicos y mezclas de los mismos, llevándose a cabo la reacción en presencia de un alcoholato de potasio y añadiéndose al menos el 80 % del nitrilo de fórmula II a la reacción en las condiciones de reacción, realizándose la adición del nitrilo de fórmula II y del éster de fórmula III en paralelo.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade al menos el 80 % del éster de ácido carboxílico de fórmula III a la reacción en las condiciones de reacción.

3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que se dispone inicialmente del 1 al 20 % del éster de fórmula III.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente inerte se compone hasta al menos el 80 % en peso, con respecto a la cantidad total de disolvente inerte, de uno o varios compuestos alquilaromáticos o de una mezcla de al menos un compuesto alquilaromático con uno o varios disolventes alifáticos

o cicloalifáticos.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que se dispone inicialmente del 1 al 20 % en moles de al menos un alcanol C1-C4, con respecto a la cantidad total del éster de fórmula III.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar de alcoholato de potasio con respecto a la cantidad total de nitrilo de fórmula II asciende al menos a 0, 9 : 1.

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 en las fórmulas I y II representa alquilo C6-C12.

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 en la fórmula III representa alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4.

9. Procedimiento para la preparación de azolopirimidinas de fórmula IV

en la que R1 y R2 presentan uno de los significados indicados en la reivindicación 1, R4 representa hidrógeno, NH2 o alquilo C1-C6 y X representa N o un grupo C-R5, en el que R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; que comprende: a) preparación de un !-cetonitrilo de fórmula I de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con una de las 10 reivindicaciones 1 a 10 y b) reacción del !-cetonitrilo de fórmula I con un compuesto de aminoazol de fórmula V

en la que R4 y X presentan los significados mencionados anteriormente, o un tautómero del mismo de manera en sí conocida, obteniéndose la azolopirimidina de fórmula IV.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) , que contiene el !-cetonitrilo de fórmula II, se neutraliza y se hace reaccionar sin purificación adicional en la etapa b) con el compuesto de aminoazol de fórmula V.