Asociación del mazindol en el tratamiento de déficit de atención/hiperactividad.

Utilización del mazindol para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo y/o curativodel trastorno del déficit de la atención/hiperactividad (TDAH) según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadísticode los Trastornos Mentales,

4ª edición (DSM/IV), en un paciente que necesita dicho tratamiento, caracterizadaporque la posología corresponde a una toma diaria de mazindol comprendida entre 1 y 2 mg.

Asociación del mazindol en el tratamiento de déficit de atención/hiperactividad.

La presente invención se refiere al campo de la salud humana y más particularmente al tratamiento del trastorno del déficit de atención/hiperactividad (TDAH) por el mazindol. Este último se puede administrar en monoterapia o en asociación con uno o varios compuestos, incluyendo unos psico-estimulantes, para la indicación de TDAH y de los síntomas asociados o comórbidos.

El TDAH es un trastorno del comportamiento que constituye uno de los motivos encontrados más frecuentemente en psicopatología del niño y del adolescente. Su frecuencia se estima entre 2 y 5% en la población general de los niños en edad escolar.

En el plano clínico, este trastorno asocia una inatención, una impulsividad y una hiperactividad motora inadaptada al entorno del niño. Mal organizados y despistados, estos niños terminan a veces por no seguir en clase. La agitación motora excesiva, incompatible con las relaciones sociales y que pueden a veces incluso conducir a una desescolarización prematura, es probablemente el síntoma que lleva a los padres consultar a un especialista.

Las sustancias despertadoras utilizadas, y admitidas habitualmente en el tratamiento farmacológico del TDAH, en particular en el niño, pertenecen a varias clases farmacológicas: los psico-estimulantes (anfetamina, metilfenidato, bupropión) , los eugregóricos (modafinil, adrafinil) , y los inhibidores de la mono-amina oxidasa B (selegilina) .

Los más utilizados y mejor conocidos son:

- el metilfenidato (MPH) es el tratamiento de referencia del TDAH en el niño, el adolescente y el adulto. Es sobre todo un psico-estimulante conocido por sus propiedades despertadoras. Además de su acción estimulante dopaminérgica sobre la liberación de la noradrenalina y de la dopamina, mediante la inhibición de la recaptura, el MPH está desprovisto de efecto sobre los receptores alfa-1 noradrenérgicos postsinápticos (modificación de la sensibilidad) .

- La anfetamina (d/I-anfetamina) tiene una acción sobre la liberación extravesicular de la noradrenalina y de la dopamina y por lo tanto inhibe cualquier forma de almacenamiento. Debido a un mal uso potencial, y a efectos indeseables periféricos (taquicardia, HTA, agitación, insomnio) su medicación sigue siendo muy limitada, y no está permitida en la mayoría de los países europeos.

- El modafinil, cuya autorización para el tratamiento del TDAH en el niño acaba de ser acordado recientemente en los Estados Unidos (2005) es un medicamento despertador (augregórico) cuyo mecanismo de acción, complejo, no se conoce perfectamente. Al contrario del MPH y de las anfetaminas, el modafinil no induce ninguna dependencia ni hábito. Su prescripción está limitada actualmente en Francia al tratamiento de la narcolepsia y la hipersomnia idiopática.

- La atomoxetina, inhibidor selectivo de la recaptura de la noradrenalina, y estimulante dopaminérgico (por inhibición de la recaptura a nivel de la corteza prefrontal) , ha mostrado una eficacia y una buena tolerancia en el TDAH del niño y del adulto (Spencer et al., 1998; Popper, 2000: Biederman et al., 2002) . Su autorización de comercialización en los Estados Unidos es reciente (FDA, noviembre de 2002) .

- Otros: el bupropión, la cafeína, la selegilina, etc.

El bupropión, inhibidor de recaptura de las catecolaminas, antidepresivo, es asimismo un competidor potencial en el tratamiento del TDAH.

La selegilina, inhibidora de recaptura de la mono-oxidasa, posee asimismo unas propiedades farmacológicas parecidas a las de las anfetaminas. Su acción despertadora en el tratamiento del TDAH es conocida, y su interés para este uso es posible.

Así, la mejora de la hiperactividad motora por los psico-estimulantes dopaminérgicos es frecuentemente muy significativa, pero sin embargo insuficiente.

En efecto, las sustancias despertadoras utilizadas o que podrían ser utilizadas en el tratamiento del TDAH, en particular los psico-estimulantes tales como el metilfenidato o las anfetaminas, tienen frecuentemente una duración de semi-vida plasmática corta, lo cual implica la aparición de efectos "on-off", es decir un efecto de abstinencia que está acompañado de un efecto "rebote de síntomas" después de algunas horas y es responsable de un recrudecimiento de los síntomas en la última parte de la noche, y perjudicial para la calidad del sueño.

Además, ciertas de estas sustancias se metabolizan en el organismo y presentan por lo tanto un riesgo tóxico para el paciente.

Además, ciertos de los medicamentos administrados en el tratamiento del TDAH no están adaptados para una administración particular para los niños, en particular a causa de un tamaño demasiado importante de los comprimidos o de una administración pluri-diaria de los medicamentos.

Además, ciertos síntomas particulares tales como los insomnios, las dificultades de conseguir el sueño, los despertares durante la noche, eventualmente debidos a una agitación motora nocturna excesiva, así como los trastornos de la atención, tales como la falta de atención, la impaciencia y la impulsividad parecen escapar a cualquier forma de tratamiento [Chervin et al.. Associations between symptoms of inattention, hyperactivity, restless legs, and periodic leg movements. Sleep 2002 15; 25 (2) :213-8; Gruber et al., instability of sleep patterns in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatr y . 2000; 39 (4) :495-501].

Por lo tanto, existe una necesidad real de desarrollar nuevos tratamientos del TDAH que permiten obtener unos resultados superiores a los obtenidos con los tratamientos actuales a base de psico-estimulantes y en particular

poder tratar los síntomas que escapan a los tratamientos actuales, sin efecto de abstinencia ni rebote de los síntomas y que presentan un riesgo tóxico limitado. Se investigan ventajosamente unos tratamientos destinados más particularmente a los niños son. Es el objetivo de la presente invención.

La solicitud WO 2004/105744 se refiere a la utilización del hierro para la preparación de un medicamento destinado 20 al tratamiento preventivo y/o curativo del TDAH o de por lo menos uno de sus síntomas.

El documento Vazquez-Alvarez et al. (2002) "Mazindol effects on lead-induced locomotor hyperactivity in mice" (32º annual meeting of the society for neuroscience) resume una presentación que se refiere al tratamiento de la hiperquinesia inducida por una intoxicación con plomo en ratones por el mazindol.

La solicitud WO 2004/091546 se refiere al tratamiento del trastorno del déficit de atención (TDA) , del TDAH, de la narcolepsia, de la adicción a la cocaína, de la supresión del apetito y de la depresión por una combinación de un estimulante nervioso central y de un antagonista de opioide.

De manera totalmente fortuita, unos estudios han demostrado ahora que el mazindol podía ser utilizado para el tratamiento preventivo y curativo del TDAH con unos resultados significativos, sin los inconvenientes citados anteriormente de las otras sustancias, en particular de ciertos psico-estimulantes.

El mazindol presenta la fórmula química siguiente: 35 5- (4-clorofenil) -2, 5-dihidro-3H-imidazo[2.1-a]isoindol-5-ol

El madinzol está considerado, en las clasificaciones medicamentosas actuales, como un medicamento psicoanaléptico y anorexígeno, pero también como un proveedor de estimulación, actualmente autorizado en Francia, o solamente autorizado por ATU (autorización temporal de utilización) en la obesidad y la narcolepsia. Es un compuesto químico interesante para encargarse de disfunciones de los mecanismos de la estimulación.

La acción farmacológica esencial del mazindol, en el conjunto de las especies estudiadas, en el animal sano como en el ser humano, es hipotalámico, sobre los centros dopaminérgicos reguladores del apetito (Hadler, 1972) . Su metabolismo principal es urinario (3/4 orina, 1/4 heces) .

El mazindol es un compuesto no anfetamínico debido a su estructura química tricíclica. Ofrece un perfil

farmacológico muy parecido al de las anfetaminas sin reproducir sus efectos secundarios. Así, al contrario de las moléculas anfetamínicas, el mazindol incrementa la actividad motora únicamente en relación con el alargamiento de la duración de la estimulación y no induce ninguna estereotipia ni modificaciones cardio-vasculares (Hadler, 1972) .

Además, en los estudios de toxicología animal, el potencial tóxico del mazindol ha resultado ser muy bajo. En efecto,

el mazindol presenta un riesgo tóxico limitado ya que los metabolitos del mazindol son excretados... [Seguir leyendo]

1. Utilización del mazindol para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo y/o curativo del trastorno del déficit de la atención/hiperactividad (TDAH) según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición (DSM/IV) , en un paciente que necesita dicho tratamiento, caracterizada porque la posología corresponde a una toma diaria de mazindol comprendida entre 1 y 2 mg.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho paciente se selecciona de entre un recién nacido, un niño, un adolescente, un adulto. 10

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho paciente es un niño que presenta una carencia marcial aislada pero no anemia.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el medicamento está formulado 15 para permitir la administración del mazindol por vía oral, anal, parenteral, intramuscular o intravenosa.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con hierro como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con por lo menos un compuesto seleccionado de entre los psico-estimulantes, en particular los inhibidores de la recaptura de la dopamina y/o de la noradrenalina como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho compuesto se selecciona de entre el

metilfenidato, el modafinilo, la atomoxetina, y las anfetaminas, en particular la d-anfetamina, la dexedrina, la dexanfetamina, la L-Dopa, la dopamina, los agonistas de la dopamina.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho paciente está afectado de una carencia en ferritina, siendo dicha concentración sérica en ferritina de dicho paciente inferior a 50 Ig/litro, inferior

a aproximadamente 40 Ig/l, inferior a aproximadamente 35 Ig/l, inferior a aproximadamente 30 Ig/l, inferior a aproximadamente 20 Ig/l, a aproximadamente 15 Ig/l, inferior a aproximadamente 10 Ig/l, inferior a aproximadamente 5 Ig/l.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho paciente presenta además una concentración 35 sérica normal de receptores solubles a la transferrina.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento preventivo de paciente reciénnacido, adolescente, adulto joven, que desarrollará en la edad adulta una patología neurodegenerativa, caracterizada porque dicho recién-nacido, adolescente, adulto joven presenta por lo menos uno de los síntomas siguientes:

- una carencia en ferritina, de manera que la concentración sérica en ferritina es inferior a 50 Ig/l;

-una concentración sérica normal de los receptores solubles a transferrina; 45

- un trastorno del déficit de la atención/hiperactividad, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición (DSM/IV) .

11. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque dicha patología neurodegenerativa es la enfermedad 50 de Parkinson.

12. Composición farmacéutica que comprende unos excipientes farmacéuticamente aceptables y mazindol, y que comprende además hierro o una de sus sales farmacéuticamente aceptable como principios activos.