ASC como marcador del cáncer de pulmón.

Método para evaluar el cáncer de pulmón in vitro, que comprende:

(a) medir en una muestra seleccionada de entre líquidos corporales y/o extractos de tejido la concentración deproteína puntiforme asociada a apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento asociado a caspasa (ASC),

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

(c) utilizando el resultado de medición de la etapa (a) y opcionalmente la etapa (b) en la evaluación del cáncer depulmón, en el que la detección de un nivel incrementado de ASC es indicativa de cáncer de pulmón.

ASC como marcador del cáncer de pulmón.

La presente invención se refiere a un método de ayuda a la evaluación del cáncer pulmonar o de pulmón (=CP) y en particular a la evaluación del carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) . Da a conocer la utilización de "proteína puntiforme asociada a apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento asociado a caspasa" (ASC) como un marcador del CP, particularmente del CPCNP. Además, se refiere especialmente a un método de evaluación del cáncer de pulmón a partir de una muestra líquida, derivada de un individuo mediante la medición de ASC en dicha muestra. La medición de ASC puede utilizarse, por ejemplo, en la detección precoz del cáncer de pulmón o en el seguimiento de pacientes sometidos a cirugía.

El cáncer sigue siendo un importante reto de la salud pública a pesar de los avances en detección y terapia. Entre los diversos tipos de cáncer, el CP es un cáncer frecuente en el mundo occidental y entre las causas más frecuentes de mortalidad relacionada con el cáncer. Esto se debe en gran parte a la brecha diagnóstica de detección precoz de la enfermedad. El CP es generalmente asintomático en sus primeros estadios. La mayoría de los cánceres de pulmón se detectan en un estadio tardío, cuando la enfermedad ya es inoperable.

La mayoría de tumores de CP pueden clasificarse en carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP) y carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) . El CPCP constituye aproximadamente 20% a 25% de todos los casos de cáncer de pulmón. El CPCP es un CP de tipo neuroendocrino agresivo y presenta un pronóstico muy pobre incluso en el caso de que se detecte en las primeras etapas. El CPCP raramente se presta al tratamiento curativo mediante resección. Debido a la velocidad a la que avanza la enfermedad, el CPCP generalmente se clasifica en sólo dos estadios: enfermedad limitada y enfermedad extensa, y no en el sistema más complejo de estadificación TNM (ver posteriormente) . Aproximadamente 75% a 80% de los casos de CP se agrupan en la clase del CPCNP, incluyendo el carcinoma de células escamosas (carcinoma=CA) , el adenoCA (que comprende las subclases de CA acinar, CA papilar, tumor broncoalveolar, tumor sólido y subtipos mixtos) y el carcinoma de células grandes (que comprende las subclases de tumores de células gigantes, CA de células claras, CA adenoescamoso y CA no diferenciado) .

El CPCNP, detectado en estadios tardíos, también presenta un pronóstico muy pobre. La estadificación del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión, tipo celular y grado del tumor. Agrupa los pacientes de cáncer de manera que pueden realizarse generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de la terapia.

Actualmente, el sistema TNM es el sistema de clasificación más ampliamente utilizado, el cual se basa en la extensión anatómica del cáncer. Representa un sistema de estadificación uniforme aceptado internacionalmente. Existen tres variables básicas: T (la extensión del tumor primario) , N (el estatus de los nódulos linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis distantes) . Los criterios del TNM son publicados por la UICC (International Union Against Cancer) , edición 1997 (Sobin L.H. y Fleming I.D., TNM 80:1803-4, 1997) .

La resección quirúrgica del tumor primario es ampliamente aceptada como el tratamiento de elección para el CPCNP en estadio temprano. Con la progresión del CPCNP y, más concretamente, la transición del estadio IIIa (T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0) a IIIb (T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0) , se produce un cambio significativo del enfoque médico. Sin embargo, en el caso de que el cáncer se detecte durante los estadios más tempranos (Ia-IIIa, preferentemente hasta el estadio T3N1M0) , la tasa de supervivencia a cinco años varía entre el 35% y el 80%. La detección en el estadio Ia ( (T1N0M0) ; tamaño pequeño del tumor, sin metástasis) evidentemente presenta el mejor pronóstico, con una supervivencia a cinco años de hasta el 80%.

En el control del estadio IIIb-IV del CPCNP raramente o nunca se utiliza la cirugía. El estadio IV corresponde a metástasis distantes, es decir, a la extensión de la enfermedad más allá de los pulmones y de los nódulos linfáticos regionales. La tasa de supervivencia a cinco años en los últimos estadios II y IV cae hasta menos del 15% y el 1%, respectivamente.

Lo que resulta especialmente importantes es que el diagnóstico precoz del CPCNP se traduce en un pronóstico mucho mejor. Los pacientes diagnósticos incluso ya en el estadio Ia (T1N0M0) , Ib (T2N0M0) , IIa (T1N1M0) , IIb (T3N0M0) y IIIa (T3N1M0) , en el caso de que reciban el tratamiento correcto presentan una probabilidad de hasta el 80% de supervivencia a 5 años tras el diagnóstico. Este dato debe compararse con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 1% para los pacientes diagnosticados una vez han aparecido metástasis distantes.

En el sentido de la presente invención, la evaluación precoz del CP se refiere a una evaluación en un estadio del tumor de entre Ia y IIIa, tal como se han definido anteriormente.

Resulta preferente que el CP se evalúe en un estadio entre Ia y IIIa.

La mayoría de cánceres de pulmón se detectan cuando se vuelven sintomáticos. Entre los métodos de detección actuales se incluyen la radiografía torácica, la tomografía computerizada espiral, la citología del esputo y la bronquioscopia. Sin embargo, existe controversia respecto a lo adecuados que resultan estos medios para los cribados masivos.

Existen varios marcadores tumorales séricos para los cánceres de pulmón que están en uso clínico. El fragmento soluble de 30 kDa de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) , el antígeno carcinoembrionario (ACE) , la enolasa específica neuronal (EEN) y el antígeno del carcinoma de células escamosas (CCE) son los marcadores de CP más destacados. Sin embargo, ninguno de ellos cumple los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos para una herramienta de cribado (Thomas L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania, 2000) .

Con el fin de que resulte de utilidad clínica, un marcador diagnóstico nuevo utilizado como marcador único debe ser comparable a otros marcadores conocidos de la técnica, o mejor. Alternativamente, un nuevo marcador debe conducir a un avance en la sensibilidad y/o especificidad diagnóstica, tanto si se utiliza solo como en combinación con otro u otros marcadores, respectivamente. La sensibilidad y/o especificidad diagnóstica de un ensayo se evalúa mejor a partir de las características operativas del receptor, las cuales se describen en detalle posteriormente.

La sangre completa, el suero o el plasma son las fuentes más ampliamente utilizadas de muestras en la rutina clínica. La identificación de un marcador tumoral temprano del CP que ayudase en la detección fiable del cáncer o que proporcionase información pronóstica temprana podría conducir a un método de gran ayuda en el diagnóstico y control de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejora de la evaluación in vitro del CP. Resulta especialmente importante mejorar el diagnóstico precoz del CP, ya que para los pacientes diagnósticos precozmente la probabilidad de supervivencia es mucho más alta que para los diagnosticados en un estadio avanzado de la enfermedad. Existe una necesidad urgente especialmente de métodos para el seguimiento fiable de un tratamiento del CP, el cribado de individuos para el CP y el ensayo para la recurrencia del cáncer de pulmón tras la terapia del mismo.

La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos en el cáncer de pulmón ha sido recientemente revisada (Duffy M.J., Critical Reviews in Clinical Laborator y Sciences 38:225-262, 2001) .

En la actualidad CYFRA 21-1 se considera el mejor de los marcadores tumorales conocidos actualmente para el cáncer de pulmón. Aunque no es específico de órgano, se encuentra predominantemente en el tejido pulmonar. La sensibilidad de CYFRA 21-1 para el cáncer de pulmón se ha descrito que es de entre 46% y 61% a una especificidad del 95% respecto a otras enfermedades pulmonares benignas. Los niveles séricos incrementados de CYFRA 21-1 también se asocian con enfermedades hepáticas benignas pronunciadas, insuficiencia renal y cáncer de vejiga invasivo. Se recomienda el análisis para CYFRA 21-1 en el seguimiento postoperatorio de la terapia.

El ACE pertenece al grupo de los antígenos carcinofetales, producido habitualmente durante la embriogénesis. El ACE no es específico de órgano y se utiliza predominantemente para el seguimiento del cáncer colorrectal. Aparte de los tumores malignos, también... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar el cáncer de pulmón in vitro, que comprende:

(a) medir en una muestra seleccionada de entre líquidos corporales y/o extractos de tejido la concentración de proteína puntiforme asociada a apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento asociado a caspasa (ASC) ,

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

(c) utilizando el resultado de medición de la etapa (a) y opcionalmente la etapa (b) en la evaluación del cáncer de pulmón, en el que la detección de un nivel incrementado de ASC es indicativa de cáncer de pulmón.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho otro u otros marcadores se seleccionen de entre el grupo que consiste de CYFR.

2. 1, ACE, EEN, pro-GRP y CCE.

3. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es CYFR.

2. 1.

4. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es ACE.

5. Método según la reivindicación 2, en el que dicho otro u otros marcadores es CCE.

6. Utilización de proteína puntiforme asociada apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento asociado a caspasa (ASC) en la evaluación in vitro del cáncer de pulmón en una muestra seleccionada de entre líquidos corporales y/o extractos de tejido, en la que la detección de un nivel incrementado de ASC es indicativa de cáncer de pulmón.

7. Utilización de un panel de marcadores que comprende proteína puntiforme asociada apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento asociado a caspasa (ASC) y otro u otros marcadores de cáncer de pulmón en la evaluación in vitro del cáncer de pulmón en una muestra seleccionada de entre extractos de tejidos y líquidos corporales, en la que la detección de un nivel incrementado de ASC es indicativa de cáncer de pulmón.

8. Utilización del panel de marcadores según la reivindicación 7, en el que dicho otro u otros marcadores consisten de CYFR.

2. 1, ACE, EEN y CCE.

9. Utilización de un panel de marcadores según la reivindicación 8, que comprende por lo menos ASC y CYFRA 21

1.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el líquido corporal se selecciona de entre suero, plasma y/o sangre.