Aplicación de 3,5-dihidroxitolueno o derivados de este en la preparación de medicina y alimento funcional para tratar o prevenir la depresión.

Uso de 5-metil-1,3-bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula I o preparacionesfarmacéuticas que contienen 5-metil-1,

3-bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula I para lafabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión **Fórmula**

en donde:

R1 es hidrógeno, β -D-glucopiranosil, β-D-glucopiranosil -(1→6)-β-D-glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil- β -D-glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo,propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo o bencilo;R2 es hidrógeno, β -D-glucopiranosilo, β-D-glucopiranosil-(1→6)- β-D-glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosilo manosilo, alosilo, galactosilo, ramnosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo,propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

Aplicación de 3, 5–dihidroxitolueno o derivados de este en la preparación de medicina y alimento funcional para tratar o prevenir la depresión

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la aplicación de 5–metil–1, 3–bencenodiol o derivados específicos de estos, o medicinas de composiciones farmacéuticas o alimentos funcionales que los contienen, para usar en el tratamiento y

prevención de la depresión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La depresión es un trastorno mental común que afecta hasta 20% de la población total. Los siguientes síntomas de la depresión son comunes: el estado de ánimo deprimido persistente o recurrente, ansiedad, agitación, trastornos del sueño, respuesta anormal al éstres, y deterioro cognitivo funcional.

Durante las últimas décadas, se han desarrollado muchos modelos animales aceptados para evaluar la actividad de los antidepresivos bajo el impulso de la neurofarmacología. Los modelos más ampliamente usados son la prueba de 20 natación forzada y la prueba de suspensión de la cola en los roedores. En los años recientes, muchos estudios demostraron que la oscuridad constante, la privación del sueño y el estrés crónico impredecible leve son modelos etiológicos para la ocurrencia de la depresión. Estos modelos sentaron las bases para el estudio de los antidepresivos. Aunque la patogénesis de la depresión no es todavía del todo clara, los cambios en la plasticidad sináptica del hipocampo (por ejemplo, la potenciación a largo plazo) y su papel en la función cognitiva puede ser uno de los mecanismos fundamentales que subyacen a la depresión.

El 5–metil–1, 3–bencenodiol (comúnmente conocido como orcinol) se usa generalmente como un inhibidor de la polimerización térmica en el procesamiento de los intermediarios de la pirólisis para la síntesis orgánica. Es además un reactivo para la determinación específica del ARN. El 5–metil–1, 3–bencenodiol y sus derivados se han usado frecuentemente como antioxidantes y poseen un grado de actividad antibacteriana. Hasta ahora, no hay ningún informe acerca de su uso en la reducción de la depresión, ansiedad, agitación, trastornos del sueño, respuestas anormales al estrés, o deterioro cognitivo funcional. El documento CN 1171264 revela una mezcla de plantas que incluye Rhizoma curculinginis para tratar la depresión.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el 5–metil–1, 3–bencenodiol o derivados específicos de éste, o medicinas de composiciones farmacéuticas o alimentos funcionales que los contienen, para usar en el tratamiento y prevención de la depresión. Dichos derivados específicos se representan por la Fórmula I:

en donde R1 y/o R2 son hidrógeno, º –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º6) –º–D–glucopiranosilo, manosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–º–acetil–º–D–glucopiranosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, 45 propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II:

en donde R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 6) –º–D–glucopiranosilo, manosilo, 2, 3, 4, 6– 5 tetra–O–acetil– º–D–glucopiranosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo;

Más preferentemente, en donde R1 es hidrógeno; –D–glucopiranosilo; º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D– glucopiranosilo, el cual se enumera como orcinol; u orcinol–1–O– –D–glucopiranosido; u orcinol–1–O–[º–D– 10 glucopiranosil– (1º6) ]–º –D–glucopiranosido.

Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son los derivados de 5–metil–1, 3–bencenodiol representados por la Fórmula III:

en donde R2 es –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 º6) – –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil– º–D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

Especialmente, R2 es º–D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, o ramnopiranosilo.

Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son los derivados de 5–metil–1, 3–bencenodiol representados por la Fórmula IV:

en donde R2 es –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 º6) – –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil– º–D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosil, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo,

cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

Preferentemente, R2 es 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º –D–glucopiranosilo, o acetilo.

La depresión, como se describe en el Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM–IV) publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, y la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima edición (ICD–10) , incluye diferentes subtipos de enfermedades mentales y trastornos con: (1) depresión y trastornos del estado de ánimo, tales como la depresión, la manía, manía mixta, y la hipomanía, (2) los trastornos depresivos, tales como el trastorno depresivo y de mal humor, (3) otros trastornos afectivos, por ejemplo, causados por la mala salud, que incluyen diferentes enfermedades mentales o subtipos de trastornos con características de los trastornos depresivos y

los trastornos afectivos causados por sustancias (por ejemplo, los fármacos adictivos) o la terapia (tales como cirugía, radioterapia o quimioterapia) , (4) trastorno bipolar o trastorno afectivo bipolar, que contiene dos o más episodios de depresión e hipomanía y episodios alternados de manía y depresión.

Además de los síntomas de la depresión descritos en el DSM–IV y la ICD–10, la presente invención también involucra el tratamiento y prevención de los trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño, estrés crónico, ansiedad, deterioro inducido por el estrés agudo, o deterioro cognitivo funcional o trastornos como síntomas adicionales de la depresión.

Trastornos del sueño y del ritmo circadiano: trastorno del sueño, una enfermedad muy común en pacientes con depresión, es uno de los contenidos de las escalas de clasificación para evaluar la magnitud de la depresión. Los trastornos del ritmo circadiano se refieren a la función fisiológica más esencial. El ritmo circadiano normal, está determinado por la alternancia de luz y oscuridad. La diferencia horaria, temporada, hábito de vida, o la herencia pueden dar lugar a trastornos del ritmo circadiano, lo que puede resultar además en déficits de las funciones cerebrales superiores, tales como la depresión y el deterioro cognitivo funcional. De acuerdo con el DSM–IV o la ICD–10, los trastornos del sueño se dividen en tres categorías principales: (1) disomnias, tales como insomnio, hipersomnia, narcolepsia, trastornos del sueño relacionados con la respiración, y trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano; (2) parasomnias, tales como pesadillas, pánico del sueño y sonambulismo; (3) los trastornos del sueño relacionados con la salud y los trastornos del sueño provocados por sustancias (por ejemplo, los fármacos adictivos) o la terapia (como la cirugía, radioterapia o quimioterapia) .

La ansiedad es un síntoma muy común en los pacientes con depresión. Es una de las directrices para evaluar la magnitud de la depresión. Los trastornos de ansiedad incluyen dos categorías principales: (1) trastornos de pánico, por ejemplo, agorafobia, trastornos de pánico particulares (tales como el miedo a animales particulares, entornos o transfusión de sangre, fobia social o trastorno obsesivo–compulsivo) , trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de... [Seguir leyendo]

1. Uso de 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula I o preparaciones farmacéuticas que contienen 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión en donde: R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosil, –D–glucopiranosil – (1º6) – –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–

acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo o bencilo; R2 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O– acetil– º–D–glucopiranosilo manosilo, alosilo, galactosilo, ramnosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

2. Uso de 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II o preparaciones farmacéuticas que contienen 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión en donde: R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O– acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo acetilo,

propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

3. Uso de 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 6) –º–D– glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo,

fucosilo, xilosilo, o arabinosilo.

4. Uso de 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 6) –º–D– glucopiranosilo.

5. Uso de derivados de 5–metil–1, 3–bencenodiol representados por la Fórmula III o preparaciones farmacéuticas que los contienen para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión.

en donde: R2 es º–D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º –D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo propilo, butilo, o bencilo.

6. Uso de derivados de 5–metil–1, 3–bencenodiol representados por la Fórmula III de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R2 es º–D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º6) – º–D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, o arabinosilo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 es –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 6) –º–D– glucopiranosilo, o ramnopiranosilo.

8. Uso de derivados de 5–metil–1, 3–bencenodiol representados por la Fórmula IV o preparaciones farmacéuticas que los contienen para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la depresión

en donde:

R2 es º–D–glucopiranosilo, –D– glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es –D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1 6) –º–D– glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, o succinilo.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil– º–D–glucopiranosilo, o acetilo: 1, 3–O–diacetilorcinol, o 3–O–acetil–orcinol–1–O– (2, 3, 4, 6–tetraacetil) –º –D–glucopiranosido.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, de 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por las Fórmulas I, II, III o IV o preparaciones farmacéuticas que contienen 5–metil–1, 3– bencenodiol o sus derivados representados por las Fórmulas I, II, III o IV en excipientes farmacéuticamente aceptables o suplementos dietéticamente aceptable para el tratamiento o prevención de la depresión, para regular directamente la LTP del hipocampo y para regular los corticosteroides séricos.

12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el término "depresión" incluye los siguientes subtipos:

(1) depresión y trastornos del estado de ánimo, como la depresión, depresión maníaca, depresión mixta, y trastorno maníaco, o hipomanía, o (2) trastornos depresivos, como el trastorno depresivo y distimia, o (3) otros trastornos afectivos, como trastornos afectivos causados por trastornos mentales o de diferentes subtipos que muestran características de los trastornos depresivos y trastornos afectivos causados por sustancias (por ejemplo, los fármacos adictivos) o la terapia (tales como cirugía, radioterapia, o quimioterapia) , o (4) trastorno bipolar o trastorno afectivo bipolar que contiene dos o más episodios de depresión e hipomanía, y alternancia de episodios de manía y depresión.

13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los síntomas de la depresión o síntomas indicativos de depresión se refieren a trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño, estrés 45 crónico, ansiedad, o trastornos de deterioro agudo inducido por el estrés, o deterioro cognitivo funcional.

14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los alimentos funcionales incluyen alimentos diarios, bebidas, o bebidas en las que el 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados o las preparaciones farmacéuticas que contienen 5–metil–1, 3–bencenodiol o su derivados se aplican para tratar y prevenir los síntomas anteriormente mencionados de la depresión o síntomas indicativos de depresión.

15. Un medicamento que comprende el 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula I o composiciones farmacéuticas que contienen los componentes activos (5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados) en los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables:

en donde:

5 R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, –D–glucopiranosil– (1–6) –º–D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–

acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo; R2 es hidrógeno, º–D–

glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1–6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D–glucopiranosilo,

10 manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo para su uso en tratar o prevenir la depresión.

16. Un medicamento que comprende el 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula II,

o composiciones farmacéuticas que contienen los componentes activos (5–metil–1 , 3–bencenodiol o sus

15 derivados) en los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables:

en donde: R1 es hidrógeno, –D–glucopiranosilo, –D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–

acetil– º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetil, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo para su uso en tratar o prevenir la depresión.

17. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R1 es hidrógeno, º–D–

glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º–D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D– glucopiranosilo, mannosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, o arabinosilo.

18. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 es hidrógeno, º–D– glucopiranosilo o º–D–glucopiranosil– (1–6) – –D–glucopiranosilo.

19. Un medicamento que comprende el 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula III

o composiciones farmacéuticas que contienen los componentes activos (5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados) en los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables:

en donde: R2 es º–D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º –D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo,

benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo, o bencilo para su uso en tratar o prevenir la depresión.

20. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R2 es –D–glucopiranosilo, –D–

glucopiranosil– (1º6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, 45 galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, o arabinosilo.

21. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R2 es –D–glucopiranosilo, –D–

glucopiranosil– (1º6) –º –D–glucopiranosilo, o ramnopiranosilo.

22. Un medicamento que comprende el 5–metil–1, 3–bencenodiol o sus derivados representados por la Fórmula IV

o composiciones farmacéuticas que contienen los componentes activos (5–metil–1 , 3–bencenodiol o sus derivados) en los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables:

en donde: R2 es º–D–glucopiranosilo, º–D–glucopiranosil– (1º 6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º –D– glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, succinilo, metilo, etilo, propilo, butilo o bencilo para su uso en tratar o prevenir la depresión.

23. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R2 es –D–glucopiranosilo, –D– glucopiranosil– (1º6) –º –D–glucopiranosilo, 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D–glucopiranosilo, manosilo, alosilo, galactosilo, ramnopiranosilo, fucosilo, xilosilo, arabinosilo, acetilo, propionilo, benzoilo, cinamoilo, o succinilo.

24. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R2 es 2, 3, 4, 6–tetra–O–acetil–º–D–

glucopiranosilo, o acetilo: 1, 3–O–diacetilorcinol, o 3–O–acetil–orcinol–1–O– (2, 3, 4, 6–tetraacetil) –º–D– glucopiranosido.

25. Un medicamento para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, la dosis efectiva de los componentes activos (5–metil–1, 3–bencenodiol o derivados) para tratar o prevenir la depresión está entre 0.1 mg/adulto/ día y 12 g/adulto/día, y la dosis óptima es de 50–200 mg/adulto/día.

26. Un medicamento para usar de acuerdo con la reivindicación 25, la dosis efectiva de los componentes activos (5–metil–1, 3–bencenodiol o derivados representados por las Fórmulas I, II, III, o IV) para tratar o prevenir la depresión es 50–200 mg/adulto/día.