Anticuerpos para el tratamiento del cáncer.

Esta invención está relacionada con el uso de un anticuerpo o unfragmento del mismo,

específico contra la sustancia P, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de cánceres que expresen el receptor NK1 y/o un miembro de la familiaErbB (i.e. la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico), por administración directa a un mamífero, incluyendo elhombre. La administración de un anticuerpo contra la sustancia Pa un panel de líneas celulares de cáncer de mama, inhibe la activación y la expresión de HER2, causando la disminución de la expresión de diferentes genes implicados en la progresión del ciclo celular, como la ciclina D1, la ciclina E, cdk4 y cdk2. Se observauna disminución en la proliferación y un arresto en la fase G1 del ciclo celular. Por otro lado, el anticuerpo causa una inducción de apoptosis.

Anticuerpos para el tratamiento del cáncer

Esta invención está relacionada con el campo de la medicina, y particularmente con el campo de la oncología. Específicamente está relacionada con anticuerpos terapéuticos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El tratamiento del cáncer es una espada de doble filo: debe ser tan agresivo como sea posible para destruir completamente el tumor, pero es precisamente esta agresividad la que a menudo causa efectos adversos, razón por la cual algunas terapias prometedoras no pueden aplicarse sistemáticamente.

El cáncer es actualmente abordado por diferentes aproximaciones, normalmente combinadas, que pueden clasificarse en los siguientes grupos principales: terapias biológicas, quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, transplantes de células madre y de médula ósea, cirugía, y terapias de soporte (p.ej. bifosfonatos, eritropoyetina, factores de crecimiento hematopoiético, esteroides y transfusiones de plaquetas) . La terapia biológica, también conocida como inmunoterapia, utiliza sustancias que produce el cuerpo naturalmente para destruir las células cancerosas. Hay diversos tipos de tratamientos incluyendo anticuerpos monoclonales, inhibidores del crecimiento del cáncer, inhibidores de la angiogénesis, terapia de interferón, vacunas y terapia génica. La inmunoterapia está dirigida a una variedad de dianas.

Muchas vías moleculares, las características de diversos tipos tumorales, y la fisiología de las células neoplásicas han sido descubiertas durante las últimas décadas. Este conocimiento ha permitido el diseño de nuevos fármacos para bloquear la acción de diferentes proteínas implicadas en las diferentes vías de transducción de la señal críticas para el crecimiento y la división celular. De entre las vías mejor caracterizadas están aquellas mediadas por receptores de factores de crecimiento (p.ej. familia ErbB) . Otras familias de receptores de membrana, y por lo tanto dianas moleculares atractivas, son c-kit, PDGFR, FGFR y VEGFR (platelet-derived, fibroblast, vascular endothelial growth factor receptors; receptores del factor de crecimiento endotélico, derivado de plaquetas, de fibroblástico y vascular, respectivamente) . Para estos receptores se han desarrollado inhibidores de la actividad quinasa en tirosina (TK, tyrosine-kinase) (p.ej. gefitinib, erlotinib y lapatinib) , así como anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular del receptor. De entre los anticuerpos monoclonales terapéuticos aprobados para su uso en oncología, el trastuzumab es un anti-ErbB2/HER2 para el cáncer de mama, el cetuximab es un anti-ErbB1/EGFR para el cáncer de colon, y bevacizumab es un anti-VEGF para cánceres colorectales, de mama y de pulmón (cfr. G. Adams et al., “Monoclonal antibody therapy of cáncer”, Nature Biotechnology 2005, vol. 23, pp. 1147-57) . Inhibidores multidiana (tales como Sutent) que inhiben la actividad TK de VEGFR, PDGFR y FGFR, son terapias emergentes prometedoras.

Sin embargo, aun y los mayores avances en el tratamiento del cáncer debidos a la introducción de nuevos agentes de quimioterapia y inmunoterapia y la optimización de las terapias combinadas, los resultados siguen siendo modestos tanto en la enfermedad local avanzada como en el estado metastático. Así, es necesario el desarrollo de nuevas estrategias que mejoren la prognosis del paciente. Esto implica primero la identificación de nuevas dianas funcionales y epítopos en dianas existentes en el amplio espectro de cánceres.

Rao et al (2004. Cancer Res., 64, 2874-2881) describe el tratamiento del cáncer (de mama) utilizando un gen que codifica un neurotransmisor, como la sustancia P, como diana. Los autores muestran la inhibición del gen TAC1 (en este documento denominado PPT-1) , codificante de la sustancia P, con siARN.

Muñoz et al (2008. Invest New Drugs, 26, 111-118) muestra que los antagonistas del receptor de NK-1 inducen la apoptosis en el cáncer de laringe.

WO03102136 propone utilizar anticuerpos que se unen a la neuroquinina B, un miembro de la familia de la sustancia P, para el tratamiento de muchas enfermedades, incluyendo el cáncer.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

En su sentido más amplio, la invención se refiere a la materia tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Los inventores han encontrado sorprendentemente que la administración directa de un anticuerpo contra la sustancia P a diferentes líneas celulares tumorales disminuye la proliferación de la célula tumoral e induce muerte de la célula tumoral. Así, la presente invención está relacionada con el uso de un anticuerpo, específico contra la sustancia P, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de un cáncer que exprese el receptor NK1 y/o un miembro de la familia ErbB (i.e. la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, epidermal growth factor receptors) , por administración directa a un mamífero, incluyendo un humano.

La revelación puede alternativamente ser formulada como un método para el tratamiento terapéutico del cáncer en un mamífero incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un anticuerpo o un fragmento del mismo, contra la sustancia P, el cual inhibe la actividad de la sustancia P en el individuo.

La sustancia P (SP, Número de Registro CAS 33507-63-0) es un undecapéptido implicado en la neurotransmisión, vasodilatación y respuesta motora. La sustancia P tiene la siguiente secuencia aminoacídica: (C-ter) Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (N-ter) (SEQ ID NO: 1) . La sustancia P pertenece a una familia de péptidos muy relacionados entre ellos conocidos como taquiquininas (neuroquininas) , junto con otros dos péptidos relacionados liberados endógenamente, la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) . Las taquiquininas son pequeños neurotransmisores peptídicos que contribuyen a la patofisiología de varias enfermedades humanas. Las taquiquininas humanas están codificadas por el gen TAC1, incluyendo la sustancia P, NKA y NKB, las cuales interaccionan con una familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs, G-protein coupled receptors) , los receptores de taquiquininas NK1, NK2 y NK3, respectivamente. Estas moléculas pertenecen al eje neuroinmunoendocrino, que se ha asociado con el cáncer cuando es disfuncional. El receptor de preferencia para la sustancia P está codificado por un gen que puede generar transcritos codificados por la secuencia entera (NK1-FL) y por una truncada (NK1-Tr) , esta última relacionada con la transformación de células de mama no tumorales. En cáncer de mama, se ha descrito el papel de la sustancia P y su receptor en la adquisición de propiedades oncogénicas y en la facilitación de las metástasis de médula ósea. La inhibición de la expresión de TAC1 por RNA pequeño de interferencia en células de cáncer de mama (BCCs, breast cancer cells ) muestra una pérdida de fenotipo tumoral y la inhibición de la metástasis en médula ósea en animales desnudos (cfr. G. Rao et al., “Facilitating role of preprotachykinin-I gene in the integration of breast cancer cells within the stromal compartment of the bone marrow: a model of early cancer progression”, Cancer Res. 2004, vol. 64, pp. 2874-81) , mientras que la transfección estable del receptor NK1-Tr lleva a un fenotipo transformado (cfr. H.J. Patel et al., “Transformation of breast cells by truncated neurokinin-1 receptor is secondar y to activation by preprotachykinin-A peptides”, Proc Natl Acad Sci USA 2005, vol. 102, pp. 17436-41) . Además, la expresión de NK1-Tr en células de cáncer de mama estimula la secreción de sustancia P, llevando a la formación de un loop autocrino donde receptor y ligando se regulan mutuamente. Estudios previos han demostrado el papel importante de la sustancia P en cáncer, particularmente induciendo la proliferación de las BCCs, en la integración de las BCCs en la médula ósea así como su función como estimuladora de la metástasis ósea (cfr. A.S. Singh et al., “Oncogenic and metastatic properties of preprotachykinin-I and neurokinin-1 genes” Vascul. Pharmacol. 2006, vol. 45, pp. 235-42; H.S. Oh et al., “Bone marrow stroma influences transforming growth factor-beta production in breast cancer cells to regulate c-myc activation of the preprotachykinin-I gene in breast cancer cells” Cancer Res. 2004, vol. 64, pp. 6327-36) . También se ha demostrado las propiedades oncogénicas de la sustancia P y su receptor de alta afinidad NK1 (cfr. H.J. Patel et al., 2005 supra) por su habilidad para transformar líneas celulares de mama no tumorales.

De acuerdo... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo específico contra la sustancia P para uso en un método de tratamiento terapéutico de un cáncer que expresa el receptor NK1 y/o un miembro de la familia de receptores ErbB, por administración directa a un mamífero, incluyendo un humano.

2. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer expresa el receptor NK1 y/o el receptor HER1.

3. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer expresa el receptor NK1 y/o el receptor HER2/neu.

4. Anticuerpo según la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 3, donde el cáncer expresa el receptor NK1 y el receptor HER2/neu.

5. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer expresa el receptor NK1 y/o el receptor HER3.

6. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer expresa el receptor NK1 y/o el receptor HER4.

7. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer expresa el receptor NK1, el receptor HER1 y el receptor HER2/neu.

8. Anticuerpo según la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en astrocitoma, glioma, neuroblastoma, cáncer pancreático, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, adenoma de la pituitaria, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer de mama.

9. Anticuerpo según la reivindicación 8 para uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de mama.

10. Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso según las reivindicaciones 1-9, donde el anticuerpo reconoce la secuencia aminoacídica SEQ ID NO:2.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

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