Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de Alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad.

Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos, donde R1 es un radical (C1-C4)-alquilo; R2 y R3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y metilo; R4 y R5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo y (C1-C4)-alcoxilo; R6 y R7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4)-alquilo, y (C1-C4)-alcoxilo; n es un número entero de 2 a 4; m es un número entero de 0 a 1; r y s son números enteros idénticos de 0 a 1; y t y u son números enteros idénticos de 0 a 1, son útiles para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Compuestos multifuncionales modificadores de la enfermedad de Alzheimer para el tratamiento de esta enfermedad.

La invención se refiere a compuestos que actúan sobre diferentes dianas biológicas involucradas en la neuropatogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) , y a un procedimiento para su preparación. También se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y con su uso para el tratamiento de la EA.

Estado de la técnica La EA, la forma más común de demencia en las personas ancianas, constituye uno de los mayores problemas sanitarios en los países desarrollados, junto con los trastornos cardiovasculares y el cáncer. Este lento, progresivo, y finalmente fatal desorden neurodegenerativo está clínicamente caracterizado por un notable deterioro cognitivo definido por una pérdida de memoria y capacidad de aprendizaje, junto con una capacidad reducida para llevar a cabo las actividades básicas de la vida diaria, y una diversa gama de síntomas neuropsiquiátricos tales como apatía, agitación verbal y física, irritabilidad, ansiedad, depresión, delirios y alucinaciones. La EA afecta actualmente aproximadamente a unos 20 millones de personas a nivel mundial y esta cantidad aumentará sustancialmente en el futuro junto con el aumento del número de ancianos en la población, teniendo en cuenta el hecho de que la prevalencia de la EA se duplica cada 5 años a partir de los 65, con un 47% de afectados entre los mayores de 85 años. Como consecuencia de la creciente incidencia y de los efectos devastadores de la enfermedad, hay una necesidad urgente y creciente de una farmacoterapia efectiva. El carácter multifactorial de la EA ha propiciado el desarrollo de una variedad de aproximaciones para su corrección farmacológica. Aunque se ha hecho un tremendo progreso en la identificación de los orígenes moleculares de la EA, actualmente no hay cura para esta enfermedad.

La EA está caracterizada por dos principales signos patológicos: las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares, además de la pérdida de células neuronales en regiones cerebrales específicas. Un aumento en la producción del péptido β-amiloide (Aβ) y su posterior deposición en forma de placas de amiloide insolubles, formando las placas seniles extraneuronales, parece representar el suceso patológico clave que desencadena el proceso neurodegenerativo en la EA. Se están desarrollando diferentes estrategias dirigidas a disminuir, prevenir o incluso revertir la generación y deposición del Aβ, con objeto de enlentecer el progreso de la enfermedad y prevenir más pérdidas de células neuronales.

Más de un 40% de candidatos a fármacos anti-Alzheimer en ensayos clínicos tienen como diana la agregación del Aβ/formación de placa amiloide y la formación del Aβ. El candidato a fármaco anti-Alzheimer modificador de la enfermedad en desarrollo más avanzado es el (R) -flurbiprofeno, un modulador de la actividad de la β-secretasa, que, junto con la β-secretasa, está involucrado en la formación del Aβ a partir de la proteína precursora del amiloide ("amyloid precursor protein", APP) . El (R) -flurbiprofeno está en Fase III de ensayos clínicos. En fases más tempranas de ensayos clínicos se encuentran algunos protocolos de inmunización activa o pasiva involucrando vacunas de Aβ de segunda generación con perfil de seguridad mejorado respecto a la vacuna de primera generación AN-1792 o anticuerpos monoclonales anti-Aβ.

En contraste con estas aproximaciones, el tratamiento sintomático de la EA, particularmente el tratamiento de los déficits cognitivos, ha sido atajado con éxito mediante el restablecimiento de neurotransmisores deficientes, particularmente acetilcolina, en el sistema nervioso central (SNC) de los pacientes con EA. Así, los esfuerzos de investigación se han enfocado, entre otros, en el potencial terapéutico de inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) para aliviar la sintomatología de la enfermedad. La aproximación terapéutica más establecida para la EA es el uso de agentes colinomiméticos indirectos con el perfil farmacológico de inhibidores de AChE (tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina) que mejoran la neurotransmisión colinérgica central inhibiendo la degradación de la acetilcolina.

Los inhibidores de AChE han demostrado ser una clase efectiva de fármacos mejorando la función cognitiva y las actividades de la vida diaria, y tener generalmente unos perfiles de tolerabilidad y seguridad favorables. Pruebas recientes sugieren que el enzima AChE tiene también funciones no colinérgicas secundarias. Así, mientras que la AChE tiene una actividad neurotrófica no colinérgica, también puede jugar un papel clave en el desarrollo de las placas seniles, acelerando la deposición del Aβ. Así, la AChE puede unirse al Aβ, promoviendo así la agregación del Aβ como un suceso temprano en la cascada neurodegenerativa de la EA. El efecto proagregante del Aβ de la AChE resulta en deterioro cognitivo en ratones doblemente transgénicos que expresan proteína precursora del amiloide humana y AChE humana (hAChE) . Se espera entonces que el bloqueo del sitio periférico de la AChE, la zona de reconocimiento del Aβ dentro del enzima, afecte la agregación del Aβ inducida por AChE y puede constituir una estrategia potencial para modular la progresión de la EA.

Sobre la base de estas premisas, nuevas clases de inhibidores de AChE (AChEIs) han emergido como prometedores candidatos a fármacos anti-Alzheimer modificadores de la enfermedad. De particular interés son aquellos AChEIs capaces de unirse simultáneamente a los sitios periférico y catalítico, que están separados por unos 14 ˚

A al estar localizados en la boca y en el fondo de la garganta que lleva al sitio activo. Aparte de los efectos antiagregantes del Aβ que resultan del bloqueo del sitio periférico, los llamados AChEIs de sitio de unión dual están usualmente dotados de una potente actividad inhibitoria de la AChE debido al número aumentado de interacciones diana-fármaco, superando así la baja actividad de los AChEIs selectivos de sitio periférico.

Se han descrito actividades inhibitorias in vitro de AChE y de la agregación del Aβ inducida por AChE para diferentes familias de AChEIs de sitio de unión dual. Entre ellos, están la memoquina (cf. e.g. A. Cavalli et al., "A Small Molecule targeting the Multifunctional Nature of Alzheimer's disease", Angew. Chem. Int. Ed 2007, vol. 46, pp. 3689-3692) o algunos compuestos híbridos que tienen un fragmento de indanona del donepezilo y un resto de tacrina, que se han descrito en WO2004/032929.

En los últimos años se han desarrollado diferentes familias de AChEIs de sitio de unión dual basados en donepezilo que llevan la 5, 6-dimetoxi-1-indanona o un fragmento estrechamente relacionado como la unidad de interacción con el sitio periférico, pero sólo en un caso se han determinado los efectos antiagregante del Aβ , en concreto en una familia de híbridos que llevan el fragmento de 5, 6-dimetoxi-2-[ (4-piperidinil) metil) ]-1-indanona del donepezilo (o el derivado de indano del mismo) y una unidad de tacrina como las unidades de interacción del sitio periférico a media garganta y del sitio activo, respectivamente. Estos compuestos se han descrito en WO2007/122274. Estos híbridos son más potentes inhibidores de la hAChE y de la agregación del Aβ inducida por AChE que los modelos donepezilo y tacrina (cf. P. Camps et al., "Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl and Butyr y lcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation", J. Med. Chem. 2008, vol. 51, pp. 3588-3598) .

Hasta el momento, no se ha comercializado ningún fármaco anti-Alzheimer modificador de la enfermedad. En particular, en relación con AChEIs de sitio de unión dual, sólo hay un ejemplo en ensayos clínicos, conocido como el NP-61 de Noscira, que entró en Fase I de ensayos clínicos en 2007. Así, a pesar de todos los esfuerzos de investigación invertidos en el pasado, hay aún una importante necesidad para encontrar compuestos para el tratamiento de la EA que pudieran modificar el curso de la EA, deteniendo o enlenteciendo el progreso de la enfermedad.

Explicación de la invención Los inventores han encontrado nuevos compuestos dotados de un perfil multifuncional ya que son capaces de actuar sobre distintas dianas moleculares en la cascada neurodegenerativa, siendo una buena opción farmacológica para afrontar la naturaleza multifactorial de la EA y para detener la progresión de la enfermedad.

Los...

1. Compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de ellos, donde: R1 es un radical (C1-C4) -alquilo; R2 yR3 son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y metilo; R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; n es un número entero de2a4; m es un número entero de0a1; r y s son números enteros idénticos de0a1;y t y u son números enteros idénticos de0a1.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde m, r, ysson 0, ytyuson 1.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R1 es metilo o etilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R2 es Cl.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R4 yR5 son metoxilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n es 2.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n es 3.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es un compuesto enantiomérico sustancialmente puro.

9. Compuesto según la reivindicación 5, que se selecciona de la siguiente lista:

(±) -3-cloro-12-[ (2-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}etil) amino]-6, 7, 10, 11-tetrahidro-9-metil-7, 11metanocicloocta[b]quinolina;

(-) - (7S, 11S) -3-cloro-12-[ (2-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}etil) amino]-6, 7, 10, 11-tetrahidro-9metil-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;

(±) -3-cloro-12-[ (3-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}propil) amino]-6, 7, 10, 11-tetrahidro-9-metil-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;

(-) - (7S, 11S) -3-cloro-12-[ (3-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}propil) amino]-6, 7, 10, 11-tetrahidro-9metil-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;

(+) - (7R, 11R) -3-cloro-12-[ (3-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}propil) amino]-6, 7, 10, 11-tetrahidro9-metil-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;

(±) -3-cloro-12-[ (2-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}etil) amino]-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11metanocicloocta[b]quinolina;

(-) - (7S, 11S) -3-cloro-12-[ (2-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}etil) amino]-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina;

(±) -3-cloro-12-[ (3-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}propil) amino]-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11metanocicloocta[b]quinolina; y (-) - (7S, 11S) -3-cloro-12-[ (3-{4-[5, 6-dimetoxiindan-2-il) metil]piperidin-1-il}propil) amino]-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metanocicloocta[b]quinolina.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la sal farmacéuticamente aceptable es un dihidrocloruro.

11. Procedimiento para la preparación del compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 110, que comprende hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) ,

con un intermedio de fórmula (III) , incluyendo los correspondientes estereoisómeros o mezcla de ellos, y, opcionalmente, tratar con el ácido farmacéuticamente aceptable para formar la correspondiente sal; donde X es un grupo saliente.

12. Procedimiento según la reivindicación 10, donde el compuesto de fórmula (IV) se somete a una reacción de halogenación o a una reacción de sulfonilación para rendir el compuesto de fórmula (II) .

13. Compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

14. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, incluyendo un humano.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, junto con cantidades apropiadas de uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

16. Compuesto de fórmula (II) , donde: R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; n es un número entero de2a4; r y s son números enteros idénticos de0a1; t y u son números enteros idénticos de0a1;y X es un grupo saliente.

17. Compuesto de fórmula (IV) , donde: R4 yR5 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; R6 yR7 son radicales idénticos seleccionados del grupo que consiste en (C1-C4) -alquilo y (C1-C4) -alcoxilo; n es un número entero de2a4; r y s son números enteros idénticos de0a1;y t y u son números enteros idénticos de0a1.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201000016

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 23.12.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201000016

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD

C07D401/12 (01.01.2006) C07D215/46 (01.01.2006) C07D211/14 (01.01.2006) A61K31/4706 (01.01.2006)

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

C07D, A61K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)

INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201000016

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 20.01.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201000016

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La solicitud se refiere a los compuestos de fórmula (I) (reivindicación 1) , procedimiento para su preparación (reivindicaciones 11 y 12) , su uso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la composición farmacéutica que comprende estos compuestos. También se reivindican los compuestos intermedios de fórmulas (II) y (IV) en las reivindicaciones 16 y 17. Los compuestos de fórmula (I) son híbridos duales de donepezilo y huprina.

Los documentos D1 y D2 divulgan inhibidores de acetilcolinesterasa basados en tacrina y donepezilo de fórmula (I) , ver en D1 reivindicación 1 y en D2 esquema 1 fórmulas 14-17, en los compuestos descritos en la solicitud se ha sustituído el anillo de ciclohexano de la tacrina por un biciclo derivado de ciclooctano. El documento D3 divulga inhibidores de acetilcolinesterasa basados en tacrina y huprina (ver página 1702 figura 1) y no llevan resto de donepezilo. Los compuestos descritos en la reivindicación 1 de la solicitud están basados en híbridos donepezilo y huprina no divulgados en el estado de la técnica, por otra parte y aunque las fórmulas de tacrina y huprina son estructuralmente próximas, un técnico en la materia no podría deducir a priori sin pruebas experimentales la capacidad de los nuevos compuestos como inhibidores de acetil y butirilcolinesterasa con objeto de influir en la formación de agregados betaamiloides y, por tanto, su utilidad como fármacos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el procedimiento de síntesis descrito en la solicitud para obtener los compuestos de fórmula (I) (reivindicaciones 11 y 12) es nuevo puesto que los productos que se obtienen son nuevos, además difiere del divulgado en D1 ya que en la solicitud el grupo saliente proviene de la unidad de donepezilo y en D1 y D2 del resto tacrina, lo que implica que los intermedios de fórmulas (II) y (IV) de las reivindicaciones 16 y 17 de la solicitud son nuevos y tienen actividad inventiva respecto a los intermedios (II) , (III) , (V) y (VII) de las reivindicaciones 13 y 14 de D1 así como del esquema 1 de D2 (página 3589) .

Por consiguiente se considera que las reivindicaciones 1-17 de la solicitud son nuevas y tienen actividad inventiva, de acuerdo con lo establecido en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

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