Aminopurinas sustituidas con haloarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento asociados.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo,

en la que:

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en el que el grupo arilo o heteroarilo C3-10 además está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidaxolilo;

para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a la insulina, diabetes de Tipo I de aparición lenta, diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, diabetes de aparición en la edad madura, diabetes juvenil, diabetes dependiente de la insulina, diabetes no dependiente de la insulina, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes propensa a la cetosis, pre-diabetes, diabetes relacionada con fibrosis cística, diabetes resistente a la cetosis, fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis o esteatohepatitis.

Aminopurinas sustituidas con haloarilo, sus composiciones y métodos de tratamiento asociados En la presente memoria se proporcionan ciertos compuestos de purina sustituidos con amino para su uso en el tratamiento o prevención de resistencia a la insulina, diabetes Tipo I de aparición lenta, diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, diabetes de aparición en la edad madura, diabetes juvenil, diabetes dependiente de la insulina, diabetes no dependiente de la insulina, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes propensa a la cetosis, prediabetes, diabetes relacionada con fibrosis cística, diabetes resistente a la cetosis, fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis o esteatohepatitis.

La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se ha conocido por más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas cinasas se han vuelto un grupo muy importante de diana farmacológicas. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Clínicamente se han utilizado diversos inhibidores de proteínas cinasas en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tal como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y apoplejía. Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) .

Las proteínas cinasas son una gran y diversas familias de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y juegan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas cinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas cinasas están involucradas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares tales como, pero sin limitarse a, metabolismo, avance del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis. Las funciones defectuosas se la señalización celular se han asociado a muchas enfermedades, donde las más caracterizadas incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señal por citocinas y la asociación de las moléculas de señales con la protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentados. En forma similar, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas, y los niveles regulados de proteínas cinasas. Véase por ejemplo, Sridhar et al Pharmaceutical Research, 17 (11) :1345-1353 (2000) . Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a las mismas también se han asociado a la regulación de proteínas cinasas, Park et al. Cell 101 (7) , 777-787 (2000) .

Las proteínas cinasas se pueden dividir en amplio grupos en base a la identidad de los aminoácidos a los que está dirigidas (serina/treonina, tirosina, lisina, y histidina) . Por ejemplo, las tirosinas cinasas incluyen tirosinas cinasas receptoras (RTKS) , tal como factores de crecimiento y tirosinas cinasas no receptoras, tal como la familia src cinasa. Existen también proteínas cinasas específicas duales que se dirigen a la tirosina y serina/treonina, tal como cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPKs) . Cualquier célula particular contiene muchas proteínas cinasas, algunas de las que fosforilan otras proteínas cinasas. Algunas proteínas cinasas fosforilan muchas proteínas diferentes, otras fosforilan solamente una única proteína. En forma no sorprendente, existen numerosas clases de proteínas cinasas. Al recibir una señal, algunas proteínas también pueden pasar por auto-fosforilación.

Las proteínas tirosinas cinasas (PTKs) componen una gran familia de cinasas que regulan las señales célula a célula involucradas en el crecimiento, diferenciación, adhesión, motilidad, y muerte. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000) . Los miembros de la tirosina cinasa incluyen, pero no se limitan a, Yes, BMX, Syk, EphA1, FGFR3, RYK, MUSK, JAKI y EGFR. Las tirosinas cinasas se dividen en dos clases, es decir, las tirosinas cinasas de tipo receptor y tipo no receptor. En forma interesante, la totalidad de la familia de tirosinas cinasas es bastante grande – consistiendo en al menos 90 cinasas caracterizadas con al menos 58 cinasas de tipo receptor y la menos 32 cinasas de tipo no receptor que comprenden al menos 30 subfamilia totales. Robinson et al., Oncogene 19:55485557 (2000) . Las tirosinas cinasas han estado implicadas en un número de enfermedades en seres humanos, incluyendo diabetes y cáncer. Robinson et al. en la página 5548. Las tirosinas cinasas a menudo están involucradas en la mayoría de las formas de malignidades humanas y han estado ligadas a una amplia variedad de síndromes congénitos. Robertson et al., Trends Genet. 16:265-271 (2000) .

Las tirosinas cinasas no receptoras representan un grupo de enzimas intracelulares que carecen de secuencias extracelulares y de transmembrana. Actualmente, de han identificado más de 32 familias de tirosinas cinasas no receptoras. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000) . Los ejemplos son las familias Src, Btk, Csk, ZAP70, Kak. En particular, la familia Src de la familia de tirosinas cinasas no receptoras es la más grande, que consiste en proteínas tirosinas cinasas Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La familia Src de cinasas ha estado ligada a la oncogénesis, proliferación celular y avance tumoral. Un debate detallado de proteínas tirosinas cinasas no receptoras está disponible en Oncogene 8:2025-2031 (1993) . Se ha descubierto que muchas de estas proteínas tirosinas cinasas están involucradas en la vías de señalización celular involucradas en diversas afecciones patológicas incluyendo pero sin limitarse a cáncer y trastornos hiperproliferativos y trastornos inmunes.

Las cinasas dependientes de ciclinas CDKs representan un grupo de enzimas intracelulares que controlan el avance a través del ciclo celular y tienen papeles esenciales en la proliferación celular. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Los ejemplos de CDKs incluyen, pero no se limitan a, cinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) , cinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7) , cinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6) y proteína de control de división celular 2 (CDC2) . CDKs han estado implicadas en la regulación de transiciones entre diferentes fases del ciclo celular, tal como el avance de una etapa quiescente en G, (la brecha entre mitosis y la aparición de la replicación de ADN para una nueva ronda de división celular) a S (el período de síntesis activa de ADN) , o el avance de la fase G1 a M, en la que se produce la mitosis activa y división celular. Véase por ejemplo, los artículos compilados en Science, volumen 274 (1996) , páginas 1643-1677; y Ann. Rev. Cell Dev Biol., volumen 13 (1997) , páginas 261-291. Los complejos de CDK se forman a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, y E) y una subunidad cinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1) , CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6) . Como lo implica el nombre, las CDKs muestran una dependencia absoluta en la subunidad ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y diferentes pares de cinasa/ciclina funcionan para regular el avance a través de porciones específicas del ciclo celular. Las CDKs han estado implicadas en diversos estados de enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a, aquellos que muestran el fenotipo de cáncer, diversos trastornos neoplásico y en trastornos neurológicos. Hunter, Cell 100:113-127 (2000) .

Las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP) participan en la transducción de señales al núcleo de la célula en respuesta a estímulos extracelulares. Los ejemplos de cinasas MAP incluyen, pero no se limitan a, proteína cinasa activada por mitógenos 3 (MAPK3) , proteína cinasa activada por mitógenos 1 (ERK2) , proteína cinasa activada por mitógenos 7 (MAPK7) , proteína cinasa activada por mitógenos 8 (JNK1) , proteína cinasa activada por mitógenos 14 (p38 alfa) , proteína cinasa activada por mitógenos 10 (MAPK10) , proteína cinasa JNK3 alfa, proteína cinasa JNK2 activada por estrés y proteína cinasa activada por mitógenos 14 (MAPK14) . Las cinasas MAP son una familia de serina/treonina cinasas dirigida por prolinas que median la transducción de señal de receptores extracelulares o shock de salud, o radiación UV. Véase Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) . Las cinasas MAP se activan a través de la fosforilación de teonina y tirosina mediante proteínas cinasas de especificidad dual, incluyendo tirosinas cinasas tal como factores de crecimiento. La proliferación y diferenciación celular ha demostrado estar bajo el control regulador de múltiples cascadas de cinasas MAP. Véase Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) . Como tal, la vía de cinasa MAP juega papeles críticos en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo,

en la que:

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en el que el grupo arilo o heteroarilo C3-10 además está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidaxolilo;

para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a la insulina, diabetes de Tipo I de aparición lenta, diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, diabetes de aparición en la edad madura, diabetes juvenil, diabetes dependiente de la insulina, diabetes no dependiente de la insulina, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes propensa a la cetosis, pre-diabetes, diabetes relacionada con fibrosis cística, diabetes resistente a la cetosis, fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis o esteatohepatitis,

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es cicloalquilo C3-10 sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es heterociclo C3-10sustituido o no sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R2 es 3-oxetanilo sustituido o no sustituido, 3-tetra

hidrofuranilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-piperidinilo, 4- (1-acil) -piperidinilo, 4- (1-alcanosulfonil) piperidinilo, 3-pirrolidinilo, 3 (1-acil) pirrolidinilo, y 3- (1-alcanosulfonil) pirrolidinilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en la que R3 es arilo sustituido con halógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R3 es arilo sustituido con flúor.

8. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que:

R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido;

R2 es H, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido o no sustituido, heterociclo C3-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo C3-10 sustituido o no sustituido; y

R3 es arilo sustituido con uno o más halógenos o heteroarilo C3-10 sustituido con uno o más halógenos, en el que el grupo arilo o heteroarilo C3-10 además está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilamino, carboxi, aminocarbonilo, ciano, acilamino, alcanosulfonilamino, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo;

Para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de resistencia a la insulina,

diabetes Tipo I de aparición lenta, diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, diabetes de aparición en la edad madura, diabetes juvenil, diabetes dependiente de la insulina, diabetes no dependiente de la insulina, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes propensa a la cetosis, pre-diabetes, diabetes relacionada con fibrosis cística, diabetes resistente a la cetosis, fibrosis pulmonar idiopática, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis o esteatohepatitis.

9. El compuesto de la reivindicación o el uso de la reivindicación 8, en la que el compuesto se selecciona de la siguiente tabla

Compuesto Compuesto