Aminoácidos N-halogenados y aminoácidos N,N-dihalogenados en combinación con ácidos hipohalogenosos.

Una composición que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (I)

HalHN-C(R1R0)R(CH2)n-C(YZ)-SO3H (I)

en donde

Hal es Cl o Br;

R es un enlace sencillo o un radical divalente de cicloalquileno C3-6;

R1 es alquilo C1-6;

R0 es alquilo C1-6;

o R1 y R0 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6;n es 0 o un número entero de 1-13; y es ≤ 11 si R es un radical divalente de cicloalquileno C3-6;

Y es H o alquilo C1-6;

Z es H o alquilo C1-6;

o uno de sus derivados, seleccionado de sales farmacéuticamente aceptables y ésteres con alcanoles C1-6; y

(b) un compuesto halogenado seleccionado de un ácido hipohalogenoso o una de sus sales.

Aminoácidos N-halogenados y aminoácidos N, N-dihalogenados en combinación con ácidos hipohalogenosos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones bactericidas, antibacterianas, antiinfecciosas, antimicrobianas, esporicidas, desinfectantes, antifúngicas, germicidas y antivíricas, basadas en aminoácidos y sus derivados que tienen la capacidad de liberar halógeno, y a nuevos usos de estas composiciones en terapia. En otra variación, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones bactericidas, antibacterianas, antiinfecciosas, antimicrobianas, esporicidas, desinfectantes germicidas, antifúngicas y antivíricas activas, y a nuevos usos de estas composiciones para destruir microbios, y en terapia. Debido a sus valiosas propiedades, los nuevos productos y composiciones de la invención también tienen amplias aplicaciones en salud animal, incluyendo la cría de animales y agricultura, por ejemplo en la conservación de reservas de semillas valiosas.

Esta memoria descriptiva también describe métodos para usar los nuevos compuestos y composiciones. La memoria descriptiva además describe métodos para preparar estos compuestos. Más específicamente, estos aminoácidos halogenados y sus derivados también se denominan en la presente memoria aminoácidos. Los ejemplos de aminoácidos naturales son taurina, homotaurina, alanina, β-alanina, ornitina y ácido γ-glutámico o ácido γ-aminobutírico (GABA) . Los ejemplos no exclusivos de materiales de partida aminoácidos no naturales para preparar los aminoácidos halogenados incluyen ácido 1-amino-1-metiletanosulfónico, ácido 1-amino-1, 1dimetiletanosulfónico, ácido 1, 1-dimetil-2-amino-2-carboxi-etanosulfónico, ácido aminotrimetilenfosfónico, ácido 2amino-5-fosfonopentanoico, diésteres del ácido aminoetilfosfónico, tales como éster dietílico, ácido 1-amino-1metilenetanofosfónico, ácido 1-amino-2-metiletanofosfónico, ácido 1-amino-2-metilpropano-fosfónico, ácido leucinafosfónico, ácido 4-amino-4-fosfonobutírico, ácido (±) -2-amino-5-fosfonovalérico, ácido (+) -2-amino-5-fosfonovalérico, ácido d, 1-2-amino-3-fosfonopropiónico, ácido 2-amino-8-fosfonooctanoico, ácido alanina-borónico, ácido β-alaninaborónico o ácido leucina-borónico y sus sales.

Estos materiales de partida se pueden usar en forma de sus ésteres o sales. Los ésteres de alquilo inferior de los ácidos fosfónicos son ésteres preferidos para preparar los ácidos dihalogeno-aminofosfónicos de la invención y sus derivados. El término halógeno como se usa en la presente memoria incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los materiales de partida para los N-halogeno-aminoácidos son en general compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos. Estos materiales se describen en Tetrahedron: Asymmetr y 1997, 8 (13) , FEMS Microbiol. Lett., 70, 23-28 (1990) , Synth. Commun. 2725-2731 (1994) , FEMS Microbiol. Lett. 108, 225-230 (1993) , Neurosci. Lett. 21: 77-92 (1981) , Br. J. Pharmacol. 75, 65, y por ejemplo, en la conferencia del premio Nobel Prof. R. Noyori "Asymmetric Catalysis: Science and Opportunities" del 8 de diciembre de 2001 (www.nobel.se/chemistr y / laureates/2001/noyori-lecture.pdt) .

Se conoce una serie de aminoácidos N-halogenados. Con respecto a estos aminoácidos, los autores de la invención proporcionan nuevas composiciones con propiedades bactericidas, antibacterianas, antiinfecciosas, antimicrobianas, antifúngicas y antivíricas.

Antecedentes de la invención Las células inmunitarias del cuerpo, los neutrófilos y macrófagos que son conocidos por su capacidad para eliminar la infección, pueden generar metabolitos de oxígeno reactivos que destruyen microorganismos y células anómalas o neoplásicas (cancerosas) y modular las respuestas inflamatorias. Los neutrófilos pueden ser activados como respuesta a estímulos inflamatorios, infección bacteriana y/u otros cambios de la membrana. Como resultado, producen radicales superóxido: HOO˙, O2., y OH˙. En condiciones ácidas, el ion cloruro (Cl-) en concentraciones fisiológicas de 100-150 mM es oxidado por el H2O2, lo cual es catalizado por la mieloperoxidasa (una enzima dentro de los neutrófilos) para formar ácido hipocloroso (HOCl) , siguiendo la ecuación de la reacción (Weiss S.J., Klein R., Slivka A., Wei M. J. Clin. Invest. 1982, Sept.; 70 (3) : 598-607) :

2H++2Cl-+ 2H2O2 → 2HOCI + 2H2O

La generación fisiológica de HOCl está estrechamente regulada por la inhibición por retroalimentación por una red intrincada de señales bioquímicas. El HOCl es generado en una concentración de 2 x 10-7 M por 106 neutrófilos activados (Lapenna D., Cuccurullo F., Gen. Pharmacol. 1996 Oct.; 27 (7) : 1145-7) . Se calcula que esta cantidad de HOCl destruye aproximadamente 150 x 106 bacterias E. coli. Una vez producido el HOCl, se degrada rápidamente reaccionando con múltiples sustratos oxidables dentro del complejo sistema celular. Por lo tanto, se espera que las concentraciones de los metabolitos reactivos del oxígeno disminuyan a niveles indetectables en el espacio de horas. Sin embargo, se ha demostrado que los neutrófilos pueden usar su HOCl para generar grandes cantidades de oxidantes de vida bastante larga, tales como N-cloraminas. Estos oxidantes de larga vida son generados en forma de monocloraminas de taurina (NCT, o N-clorotaurina) y dicloroaminas de taurina (NNDCT, o N, N-diclorotaurina) dependiendo del pH del entorno. Estos oxidantes son poderosos antimicrobianos y tienen funciones clave en el sistema de defensa así como modulando las citoquinas y factores de crecimiento en el cuerpo del hospedante.

Descripción de la técnica relacionada La solicitud de patente alemana 4041703 de W. Gottardi describe sales de metales alcalinos de N-clorotaurina. La solicitud menciona que no se ha podido aislar la N-clorotaurina como una sustancia pura, sino solo en forma de una disolución diluida cuando se prepara in situ. Un trabajo posterior establecía que la N-clorotaurina se podía preparar como se describe a continuación. La solicitud de patente alemana también describe la preparación de sales de metal alcalino de la N-clorotaurina puras en forma cristalina. También describe el uso de estas sales como desinfectantes y bactericidas en aplicaciones médicas para seres humanos. La solicitud alemana describe las preparaciones de sales de metal alcalino por reacción de taurina con una cloroamida de metal alcalino, tal como la Nclorobencenosulfonamida sódica (Cloramina-B) o N-cloro-4-metil-benceno-sulfonamida sódica (Cloramina-T) . La Cloramina-B y la Cloramina-T están incluidas en el The Merck Index, Thirteenth Edition, 2001, Entradas 2084 y 2085 en la página 356.

El documento W00222118 de W. Gottardi et al. describe la N-clorotaurina, en particular en forma de su sal de sodio, como útil para el tratamiento de infecciones fúngicas, tales como la rinosinusitis aguda o crónica u otras infecciones fúngicas tales como la otitis, dermatitis, bronquitis, diversas formas de neumonía, tales como por Pneumocystis carinii, las infecciones fúngicas de órganos sexuales, tales como colpitis, endometritis, balnitis, infecciones fúngicas del tracto gastrointestinal, tales como estomatitis, esofagitis, enteritis, o infecciones fúngicas de la uretra tales como pielonefritis, ureteritis, cistitis o uretritis.

Recientemente, van Gelder et al. han sintetizado y aislado N, N-diclorotaurina en forma de un polvo (Gelder, N. M.; Bowers, R. "Synthesis and characterization of N, N-dichlorinated amino acids: Taurine, Homotaurine, GABA and L-Leucine", J. Neurochemical Research. 2001; 26:575-578) . Su patente (patente de EE.UU. 6.451.761 B1 17 de septiembre, 2002, van Gelder y Bowers, "N'N'-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof") describe el campo como aminoácidos modificadores para cruzar la barrera hematoencefálica para llegar al SNC. La Nclorotaurina (NCT) y N, N-diclorotaurina (NNDCT) se pueden identificar por sus espectros de UV. La NNDCT tiene un máximo de absorbancia a 302 nm con una absortividad molar de 332, 9 M-1cm-1. Estos valores son de Gottardi, W.; Nagl, M. Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 9, 411-421. La NCT tiene un máximo de absorbancia a 252 nm con una absortividad molar de 415 M-1cm-1.

Juan M. Antelo et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2000, 2109-2114, describen la catálisis ácido-base general en la reacción de desproporción reversible de la N-clorotaurina. Los autores también describen la preparación de disoluciones de N, N-diclorotaurina por desproporción de N-clorotaurina a pH 2-2, 5 y la estabilidad de la N, Ndiclorotaurina a pH =1, 88. La pérdida de N, N-diclorotaurina era menos de 5% después de 100 h.

La publicación de patente de EE.UU. 2004/0022871 de Mainnemare... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (I)

HalHN-C (R1R0) R (CH2) n-C (YZ) -SO3H (I)

en donde Hal es Cl o Br; R es un enlace sencillo o un radical divalente de cicloalquileno C3-6; R1 es alquilo C1-6; R0 es alquilo C1-6;

o R1 y R0 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; n es 0 o un número entero de 1-13; y es ≤ 11 si R es un radical divalente de cicloalquileno C3-6; Y es H o alquilo C1-6;

Z es H o alquilo C1-6;

o uno de sus derivados, seleccionado de sales farmacéuticamente aceptables y ésteres con alcanoles C1-6; y

(b) un compuesto halogenado seleccionado de un ácido hipohalogenoso o una de sus sales.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA) HalHN-C (R1R0) - (CH2) n-C (YZ) -SO3H (IIA) en donde Hal es Cl o Br;

R1 es alquilo C1-6; R0 es alquilo C1-6;

o R1 y R0 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6; n es 0 o un número entero de 1-3; Y es H o alquilo C1-6; y Z es H o alquilo C1-6;

o uno de sus derivados, seleccionado de sales farmacéuticamente aceptables y ésteres con alcanoles C1-6.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que en el compuesto de fórmula (IIA)

n es 0, 1 ó 2; y el derivado del compuesto de fórmula (IIA) se selecciona de sales farmacéuticamente aceptables o ésteres con alcanoles C1-6.

4. La composición de la reivindicación 2 ó 3, en la que el compuesto de fórmula (IIA) se selecciona de

N-cloro-2, 2-dimetiltaurina, N-cloro-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N-bromo-2, 2-dimetiltaurina, N-bromo-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N-cloro-3, 3-dimetilhomotaurina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene un intervalo de pH de 2-7.

6. Una composición farmacéutica que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para usar en un método para prevenir o tratar una infección causada por una bacteria, un microbio, una espora, un hongo o actividad vírica en un mamífero.

8. Un método para controlar o prevenir el crecimiento de bacterias, microbios, esporas, hongos o virus o la proliferación de infecciones y la fuente de las infecciones, comprendiendo el método la aplicación de una cantidad eficaz de una composición de la reivindicación 1 a una zona, espacio o material que requieren dicho control o prevención.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el material que se va a tratar se selecciona de alimentos, alimentación animal, instrumentos quirúrgicos y dentales, equipamiento quirúrgico y dental, dispositivos y equipamiento médico usados para este propósito.