Agonistas de receptores heterocíclicos para el tratamiento de diabetes y trastornos metabólicos.

Un compuesto de la fórmula II:

en donde,

D está seleccionado del grupo que consiste en O,

S y NR8

el anillo que tiene X, Y y Z es o

J, K, T y U están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en CH y N;

el subíndice p es un número entero de 0 a 4;

el subíndice q es un número entero de 0 a 4;

R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-7,alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, un grupo heterociclo de 4 a 7 miembros,arilo y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de dicho grupo cicloalquilo, grupo heterociclo,grupo arilo y grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modoindependiente, de halo, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo,heteroarilo, CN, -NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb y -SO2NRaRb, u opcionalmente Ra y Rb se combinan para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros y X1está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, alqueno C2-6, alquino C2-6, -C(O)- y -C(O)-(CH2)1-4-, en dondelas porciones alifáticas de X1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de halógeno,alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido y haloalquilo C1-4.

Agonistas de receptores heterocíclicos para el tratamiento de diabetes y trastornos metabólicos

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus se puede clasificar en dos síndromes clínicos, diabetes mellitus tipo I y tipo II. La diabetes tipo I,

o diabetes mellitus insulinodependiente, es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la pérdida extensa de células beta en los islotes de Langerhans pancreáticos (en adelante denominadas “células de los islotes pancreáticos” o “células de los islotes”) , que produce insulina. Dado que estas células se destruyen progresivamente, la cantidad de insulina secretada disminuye y por último conduce a hiperglucemia (nivel anormalmente alto de glucosa en la sangre) cuando la cantidad secretada cae por debajo del nivel requerido para la euglucemia (nivel normal de glucosa sanguínea) . Si bien se desconoce el desencadenante exacto para esta respuesta inmune, los pacientes con diabetes de tipo I tienen niveles elevados de anticuerpos contra células beta pancreáticas (en adelante “células beta”) . Sin embargo, no todos los pacientes con niveles elevados de estos anticuerpos desarrollan diabetes de tipo I.

La diabetes de tipo II, o diabetes mellitus no-insulinodependiente, se desarrolla cuando las células musculares, grasas y hepáticas fracasan en responder normalmente a la insulina. Este fracaso de respuesta (denominado resistencia a insulina) puede deberse a cantidades reducidas de receptores de insulina en estas células, o a disfunción de las vías de señales dentro de las células, o ambos. Las células beta inicialmente compensan esta resistencia a insulina mediante un incremento de la producción de insulina. Con el tiempo, estas células se transforman en incapaces de producir suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa normales, lo cual indica la progresión a diabetes de tipo II (Kahn SE, Am. J. Med. (2000) 108 Supl 6a, 2S-8S) .

La hiperglucemia en ayunas que caracteriza la diabetes de tipo II ocurre como consecuencia de las lesiones combinadas de resistencia a insulina y disfunción de células beta. El defecto de las células beta tiene dos componentes: el primer componente, una elevación de la liberación de insulina basal (ocurre en la presencia de bajas concentraciones no estimuladoras de glucosa) , se observa en obesos, estadios prediabéticos de resistencia a insulina y en diabetes de tipo II. El segundo componente es una falla del incremento de liberación de insulina por encima de la producción basal ya elevada como respuesta de un desafío hiperglucémico. Esta lesión está ausente en la prediabetes y parece definir la transición desde los estadios normoglucémicos de resistencia a insulina a la diabetes franca. En la actualidad no hay cura para la diabetes. Los tratamientos convencionales para diabetes son muy limitados, y centran la atención en el intento por controlar los niveles de glucosa sanguínea, a fin de minimizar o retrasar complicaciones. Los tratamientos actuales están dirigidos a la resistencia a insulina (metformina, tiazolidindionas (“TZD”) ) , o a la liberación de insulina desde la célula beta (sulfonilureas, exanatida) . Las sulfonilureas y otros compuestos que actúan por despolarización de la célula beta, tienen el efecto secundario de la hipoglucemia, dado que causan secreción de insulina con independencia de los niveles de glucosa circulantes. Un fármaco aprobado, Byetta (exanatida) estimula la secreción de insulina solo en presencia de alto nivel de glucosa, per no está disponible en forma oral y se debe inyectar. Januvia (sitagliptina) es otro fármaco aprobado recientemente, que incrementa los niveles sanguíneos de las hormonas incretinas, que incrementan la secreción de insulina, reducen la secreción de glucagón y tienen otros efectos no tan bien caracterizados. Sin embargo, Januvia y otros inhibidores de dipeptidilpeptidasas IV también pueden influir sobre los niveles tisulares de otras hormonas y péptidos, y aún no se han investigado las consecuencias a largo plazo de este efecto más amplio. Hay una necesidad no cubierta de fármacos orales que estimulen la secreción de insulina en una forma dependiente de glucosa.

La resistencia progresiva a insulina y la pérdida de células β pancreáticas secretoras de insulina son las principales características de diabetes de tipo II. Normalmente, una declinación de la sensibilidad a insulina en el músculo y la grasa se ve compensada por aumentos de la secreción de insulina por parte de la célula β. Sin embargo, la pérdida de la función y la masa de la célula β da por resultado y insuficiencia insulínica y diabetes (Kahn BB, Cell 92:593596, 1998; Cavaghan MK, et al., J. Clin. Invest. 106:329-333. 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M y Nolan CJ. J Clin Invest. 116:1802-1812. (2006) ; y Kahn SE. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:4047-4058, 2001) . Además, la hiperglucemia acelera la declinación de la función de las células β (UKPDS Group, J.A.M.A. 281:20052012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med. 15:290-296, 1998; y Zhou YP, et al., J Biol Chem 278:51316-23, 2003) . Varios de los genes en los cuales la variación alélica se asocia con un aumento del riesgo de diabetes de tipo II se expresan selectivamente en la célula beta (Bell GI y Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001) ; Saxena R, et al., Science. (2007) Abr 26; [Epub anterior a la impresión]; y Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) abr 26; [Epub anterior a la impresión]) .

La secreción de insulina por parte de las células beta de los islotes del páncreas es desencadenada por el incremento de los niveles de glucosa en sangre. La glucosa es captada por la célula beta principalmente mediante el transportador GLUT2 selectivo de la célula beta y el hígado (Thorens B. Mol Membr Biol. 2001 oct-dic; 18 (4) :265-73) . Una vez dentro de la célula, la glucosa es fosforilada por la glucoquinasa, que es el principal sensor de glucosa en la célula beta, dado que cataliza el paso irreversible limitante de la velocidad del metabolismo de la glucosa (Matschinsky FM. Curr Diab Rep. 2005 jun;5 (3) :171-6) . La velocidad de producción de glucosa-6-fosfato por parte de la glucoquinasa depende de la concentración de glucosa alrededor de la célula beta, y en consecuencia esta enzima depende de la relación directa entre el nivel de glucosa en la sangre y la tasa global de oxidación de glucosa por la célula. Las mutaciones de la glucoquinasa producen anormalidades de la secreción de insulina dependiente de glucosa en humanos, lo cual provee ulterior evidencia de que este miembro de la familia de hexoquinasas juega un papel clave en la respuesta de los islotes a la glucosa (Gloyn AL, et al., J Biol Chem. 2005 abr 8; 280 (14) :14105-13. Epub 2005 ene 25) . Las pequeñas moléculas activadoras de glucoquinasa incrementan la secreción de insulina y pueden proporcionar una vía para la explotación terapéutica del papel de esta enzima (Guertin KR y Grimsby J. Curr Med Chem. 2006; 13 (15) :1839-43; y Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 ene; 55 (1) :1-12) en diabetes. El metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y la fosforilación oxidativa mitocondrial en última instancia da por resultado la producción de ATP, y la cantidad de ATP producida por una célula beta está relacionada directamente con la concentración de glucosa a la cual se ha expuesto la célula beta.

Las proporciones elevadas de ATP respecto de ADP que aparecen en presencia de mayores niveles de glucosa dan por resultado el cierre del canal Kir6.2 por interacción con la subunidad SUR1 del complejo del canal. El cierre de estos canales de la membrana plasmática de la célula beta da por resultado la despolarización de la membrana y la posterior activación de los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) (Ashcroft FM, y Gribble FM, Diabetologia 42:903-919, 1999; y Seino S, Annu Rev Physiol. 61:337-362, 1999) . La entrada de ion calcio, además de la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares desencadena la exocitosis de gránulos de insulina, lo cual da por resultado la secreción de insulina al torrente sanguíneo. Los agentes que cierran el canal Kir6.2, tales como sulfonilureas y metaglitinidas (Rendell M. Drugs 2004;64 (12) :1339-58; y Blickle JF, Diabetes Metab. 2006 abr;32 (2) :113-20) también causan despolarización de la membrana, y en consecuencia estos agentes estimulan la secreción de insulina en forma independiente de glucosa. Los abridores de los canales de potasio, tales como diazóxido, inhiben la secreción de insulina al impedir que las relaciones elevadas de ATP/ADP cierren el canal Kir6.2 (Hansen JB. Curr Med Chem. 2006; 13 (4) :361-76) . Los bloqueadores de canales de calcio tales como verapamilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula II:

XY JD K

Z N T R1

U (R7) p (R2) q

(II) en donde, D está seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR8;

el anillo que tiene X, Y y Z es J, K, T y U están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en CH y N;

el subíndice p es un número entero de 0 a 4;

el subíndice q es un número entero de 0 a 4;

R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, un grupo heterociclo de 4 a 7 miembros, arilo y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de dicho grupo cicloalquilo, grupo heterociclo, grupo arilo y grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, heteroarilo, CN, -NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -S (O) mRa, NRaS (O) 2Rb y -SO2NRaRb, u opcionalmente Ra y Rb se combinan para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros y X1 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, alqueno C2-6, alquino C2-6, -C (O) -y -C (O) - (CH2) 1-4-, en donde las porciones alifáticas de X1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido y haloalquilo C1-4;

cada R2 es un miembro seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-5, alquilo C1-5 sustituido, cicloalquilo C3-7, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -SORa Rb, -SO2Ra y -SO2NRaRb y en donde cuando el subíndice q es 2 y R2 es alquilo o alquilo sustituido, los dos miembros R2 se pueden ciclar opcionalmente para formar un anillo;

cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S (O) mRa, -NRaS (O) mRb, -SO2NRaRb, un grupo heterociclo de 4 a 7 miembros, arilo y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos heterociclo, dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S (O) mRa, -NRaSO2Rb y -SO2NRaRb y en donde el subíndice m es un número entero de 0 a 2, u opcionalmente Ra y Rb se combinan para formar un anillo de 4, 5 ó 6 miembros;

R8 es un miembro seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

y cada Ra y Rb está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y arilalquilo C1-4; y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos Ra y Rb está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en halo, -ORn, -OCORn, -OC (O) N (Rn) 2, -SRn, -S (O) Rn, S (O) 2Rn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NRnS (O) 2Rn, -C (O) N (Rn) 2, -C (O) Rn, -NRnC (O) Rn, -NRnC (O) N (Rn) 2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N (Rn) 2 y -NRnS (O) 2N (Rn) 2, en donde cada Rn es, de modo independiente, hidrógeno o un alquilo C1-6 no sustituido;

y en donde las porciones de arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados de halógeno, -ORm, -OC (O) N (Rm) 2, -SRm, -S (O) Rm, -S (O) 2Rm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NRmS (O) 2Rm, C (O) N (Rm) 2, -C (O) Rm, -NRmC (O) Rm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -CO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -N (Rm) 2 y -NRmS (O) 2N (Rm) 2, en donde cada Rm es, de modo independiente, hidrógeno o un alquilo C1-6 no sustituido;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables;

en donde el peso molecular de dicho compuesto es menor que 1200; y en donde “sus ésteres” se refieren a derivados de formato, acetato, propionato, butirato, acrilato y etilsuccinato de compuestos de la fórmula II.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es O.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde J, K, T y U son todos CH.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en fluoro, cloro, metilo, etilo, -CF3, -SO2alquilo C1-3, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo y en donde el subíndice p es un número entero de 1 a 2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde cada R7 es tetrazolilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en piridilo, piridilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, piridazinilo, piridazinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, imidazolilo, triazolilo, triazolilo sustituido, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, oxadiazolilo, oxadiazolilo sustituido, tetrazolilo y tetrazolilo sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, R1 es una piridina o pirimidina, y está opcionalmente sustituido con una a dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halo, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, heteroarilo, CN, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S (O) mRa, -NRaS (O) 2Rb y -SO2NRaRb,

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde J, T y U son todos C; D es O; X es S, Y es C, Z es N, R1 está seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, piridilo y piridilo sustituido, cada R7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en fluoro y tetrazolilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-imidazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-acetiIamino-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 4-[4- (4-metoxi-bencensulfoniloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido; 4-[4- (4-[1, 2, 4]triazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[4- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -fenoximetil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenilsulfanilmetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 4-{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetoxi}-bencensulfonamida; 2-{4-[4- (2, 6-dicloro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidina; 5-etil-2-{ 4-[4- (3-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-etil-2- (4-{4-[4- (5-metil-tetrazol-1-il) -fenoximetil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-il) -pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (3-metil-4-metilsulfanil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (4-metansulfonil-3-metil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 6-{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetoxi}-benzo[1, 3]oxatiol-2-ona; 5-etil-2-{4-[4- (4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (3-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico;

5. etil-2-{4-[4- (4-trifluorometansulfinil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-bencensulfonilmetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico éster isopropílico del ácido; éster bencílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster adamantan-1-ílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster metílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 4-fluoro-fenílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 4-metoxi-fenílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster naftalen-1-ílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster isobutílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster pentílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 2-fluoro-etílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster butílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 2, 2-dimetil-propílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster hexílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 2-etil-hexílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 2-benciloxi-etílico del ácido [4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster 2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; adamantan-1-il-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona; 3, 3-dimetil-1-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona; éster metílico del ácido oxo-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-acético; éste etílico del ácido 3-oxo-3-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propiónico; (4-metil-piperazin-1-il) -{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona; dietilamina del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; etilamida del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-4-metoxi-pirimidina; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-4-trifluorometil-pirimidina; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-4, 6-dimetil-pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-fluoro-2-{4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-Bromo-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-fluoro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 4, 5-dicloro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

4. cloro-5-metil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-cloro-5-metil-4-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetiI) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5- (4-cloro-fenil) -2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}pirimidina; 5-cloro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}-pirimidina; 5-heptil-2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tbiazol-2-il) -piperidin-1-il}pirimidina; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}-5-pentilpirimidina; 5-heptil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}-pirimidina; 5-pentil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}-pirimidina; 5-metil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5- (4-metoxi-fenil) -2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-propil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}-pirimidina; 5-metoxi-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il) -piperidin-1-il}pirimidina; 5'-metil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2]bipiridinilo; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-5', 6"-bis-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2';6', 2']terpiridina; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-5'-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2']bipiridinilo; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-5'-carbaldehído; 1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 2-{4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-benzooxazol; 4-[4- (4-metansulfoniI-fenoximetiI) -tiazol-2-il]-5'-trifluorometiI-3, 4, 5, 6-tetrahidro2H-[1, 21bipiridinilo; 5-etil-2- {4-[4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-iI-fenoximetiI) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetiI) -tiazoI-2-il]-4-metil-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -5-metil-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[1- (4-metansulfonil-fenoxi) -etil]-5-metil-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[4- (4-metilsulfanil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 5-etil-2-{4-fluoro-4-[4- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-4-[5- (4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 5-etil-2-{4-fluoro-4-[5- (4-metansulfoniI-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[ (6-fluoro-piridin-3-ilamino) -metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; 1- (3-isopropil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 1- (3-etil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 1- (3-ciclopropil-[ 1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-1- (3-trifluorometil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il) -piperidina; amida del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxamidina;

éster terc-butílico del ácido 3-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-azetidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 3-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico; 5-etil-2-{ 3-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 3-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 5-etil-2-{ 3-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-metansulfonil-ben2iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-ilamina; N- (2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il) -acetamida; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-tetrazoI-1-il-fenilcarbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-trifluorometansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-trifluorometansulfinil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2, 6-difluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-pirrol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[ (4-tetrazol-1-il-fenilamino) -metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; 2-{4-[4- (3-cloro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidina; N- (4-{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -formamida; N- (4-{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -metansulfonamida; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2-metil-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 5-etil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-2-trifluorometil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4- (2-cloro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidina; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2, 6-difluoro-4-propionil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-acetil-2-fluoro-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido4-[4- (4-ciano-2-fluoro-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-[1, 2, 3]triazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-etoxicarbonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-terc-butoxicarbonilamino-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-carboxi-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2, 6-difluoro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-morfolin-4-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-benciloxi-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2-acetilamino-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4- (4-fenoximetil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-{4-[ (4-metansulfonil-fenilamino) -metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; éster isopropílico del ácido 4-{4-[ (2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino) -metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-bromo-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico;

{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-iI) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetil}- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -amina; éster terc-butílico del ácido 4- (4-[ (4-metansulfonil-bencilamino) -metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4- (4-{[1- (4-metansulfonil-fenil) -etilamino]-metil}-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 3-metil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico;

éster terc-butílico del ácido 4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3-metil-piperidin-1-carboxílico; éster alílico del ácido [4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster ciclohexílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; éster isopropílico del ácido 4-[4- (2-fIuoro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 1-isopropil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina;

1-propil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 3, 3-dimetil-1-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butane-ona; 1-butil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina; 2-{4-[4- (4-tetrazoI-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-1- (4-trifluorometoxi-fenil) -etanona; 1-metansulfonil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetiI) -tiazol-2-il]-piperidina;

éster heptílico del ácido 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico; 4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-iI]-1- (toluen-4-sulfonil) -piperidina; 2-terc-butoxi-1-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona; 5-etil-2-{4-[4- (3-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4-{2, 6-difluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidina;

5-etil-2-{4-[4- (4-pirrol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; {2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-i l]-tiazol-4-ilmetil}- (4-tetrazoI-1-il-fenil) -amina; 2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-isopropil-pirimidina;

5. etil-2-{4-[4- (2-metil-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-iI}-pirimidina;

5. cloro-2-{4-[4- (2-cloro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

2-{4-[4- (2-cloro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-trifluorometil-pirimidina; 2-{4-[4- (2-isopropil-5-metil-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-trifluorometil-pirimidina; 5-cloro-2-{4-[4- (2-isopropil-5-metil-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-trifluorometil-pirimidina; 5-decil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

éster metílico del ácido 6-metil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-carboxílico; 4-cloro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-cloro-4-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

ácido 6-metil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-carboxílico; 5-cloro-4, 6-difluoro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 4-fluoro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-fluoro-4-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

éster etílico del ácido 2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-tiazole-5-carboxílico; 4-imidazol-1-il-6-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-metil-2-{4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-cloro-2-{4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

2-{4-[4- (6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-trifluorometil-pirimidina; 3-cloro-6-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-piridazina; 2-tetrazol-1-il-5-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirazina; {2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetil}- (6-fluoro-piridin-3-il) -amina; 2-{4-[4- (2, 6-difluoro-4-metansulfonil-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidina;

5-Butil-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazoI-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 4- (4-{2-[1- (5-etil-pirimidin-2-il) -piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -morfolina; 5-Nitro-2-{4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina.

3. cloro-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-5´-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinilo.

3. cloro-4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-5'-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2’]bipiridinilo;

5-cloro-2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 3', 5'-dicloro-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinilo; éster etílico del ácid.

3. cloro-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-5'

carboxílico; éster metílico del ácid.

5. cloro-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-3'

carboxílico; 5-etil-2-{3-metil-4-[4- (4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-etil-2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3-metil-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-cloro-2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3-raetil-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-3-metil-piperidin-1-il}-5-trifluorometil-pirimidina;

5-etil-2-{4-[4- (4-metansulfoni l-benciloximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 5-fluoro-2-{4-[4- (2-fluoro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina;

éster terc-butílico del ácido 4- (4-{