Agentes supresores del receptor de andrógenos.

Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IV, V, VI o VII:

**Fórmula**

donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halo, hidroxialquilo, alquilmetoxi,cicloalquilmetoxi y arilmetoxi;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, amino, metoxi, etoxi, nitro, fenilo, dialquilo,dihalo, trifluorometilo e hidroxilo; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo cíclico y arilmetoxi, o un derivado, unmetabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Agentes supresores del receptor de andrógenos La invención se refiere a agentes supresores del receptor de andrógenos y también se divulgan en el presente documento métodos para utilizar dichos agentes en el tratamiento del cáncer. La evidencia creciente indica que una regulación incorrecta del receptor de andrógenos (RA) mediante la amplificación o mutaciones génicas desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cáncer de próstata no susceptible a andrógenos, un hito de la evolución de cáncer de próstata incurable y letal. Estos cambios moleculares potencian la sensibilidad del RA o permiten la activación del RA mediante antiestrógenos, permitiendo de este modo que las células de cáncer de próstata se vuelvan resistentes a la apoptosis inducida por la supresión de andrógenos. Desde una perspectiva cínica, dirigir la expresión de RA representa una estrategia importante para mejorar el tratamiento del cáncer de próstata independiente de andrógenos y finalmente conduce a un aumenta del al supervivencia de los pacientes de cáncer de próstata.

Un estudio reciente indica que reducir mucho el nivel de proteína del RA mediante un ARN interferente pequeño (ARNip) dio como resultado una muerte celular apoptótica relevante en células LNCaP de cáncer de próstata sensibles a andrógenos, pero no en células PC-3 que no expresaban el RA. Adicionalmente, en un modelo de tumor por xenoinjerto de LNCaP, la disminución drástica de RA mediada por el ARN de horquilla corta fue eficaz para bloquear el crecimiento tumoral y para retrasar la evolución del tumor, los que proporciona evidencias de esta terapia dirigida al RA. Los estudios han indicado que estos agentes supresores del RA median la represión transcripcional del receptor de andrógenos mediante regulación por defecto de la expresión de Sp1. Véase Yang y col., Cancer Res., 67 (7) , p. 3229-3238 (2007) . Puesto que Sp1 tiene otras dianas génicas fundamentales para la supervivencia de células cancerosas, estos agentes podrían también suprimir la proliferación celular independiente del RA y, de este modo, proporcionar efectos contra el cáncer adicionales al cáncer de próstata.

Aunque numerosos productos naturales de molécula pequeña han mostrado la capacidad de suprimir la expresión del RA, incluyendo resveratrol, succinato de vitamina E, genisteína, y curcumina, su uso terapéutico en seres humanos está limitado por la elevada concentración terapéutica necesaria debido a su baja potencia. De este modo,

existe urgente necesidad de desarrollar potentes agentes supresores del RA para permitir nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer, y en particular el tratamiento del cáncer de próstata.

Sumario de la invención La invención proporciona agentes supresores del receptor de andrógenos que se pueden utilizar en el tratamiento de cánceres, y en especial del cáncer de próstata. Los agentes supresores del receptor de andrógenos son compuestos de tiazolidinadiona definidos mediante las Fórmulas IV-VII proporcionados en el presente documento. También se divulgan compuestos de Formulas I-III. También se divulgan los métodos para tratar el cáncer, y los compuestos para utilizar en dichos métodos, incluyendo el método de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los agentes supresores del receptor de andrógenos descrito en el presente documento a un sujeto necesitado de dicho tratamiento. En un ejemplo, el cáncer es cáncer de próstata, y el sujeto es un sujeto humano.

Los compuestos de la invención son tal como sigue:

(i) Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IV, V, VI o VII: donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halo, hidroxialquilo, alquilmetoxi, cicloalquilmetoxi, y arilmetoxi;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, amino, metoxi, etoxi, nitro, fenilo, dialquilo, dihalo, trifluorometilo, e hidroxilo; y 10 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo cíclico, y arilmetoxi,

o un derivado, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15 (ii) Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

a. 5- (4-Hidroxi-3-yodo-5-metoxi-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

b. 5- (4-Hidroxi-naftalen-1-ilmetileno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

d. 3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometoxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

e. 4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-benzonitrilo

k. {4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -fenil}-amida del ácido hexadecanoico l. {4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil]-fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico q. N- (4-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5 -ilidenometil]-fenilsulfamoil} -fenil) -acetamida

r. 4-Metil-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -fenil} -bencenosulfonamida

s. 4-Cloro-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil] -fenil} -bencenosulfonamida

t. 4- (Z) -Acetil-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida

u. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitro-bencenosulfonamida

v. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitro-3-trifluorometilbencenosulfonamida

w. 4-Cloro-N-{4-[3- (1-metil-cyclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-3-nitrobencenosulfonamida

x. 2-Metoxi-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitrobencenosulfonamida

y

10

y. 3, 4-Dimetoxi-N-14-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2 , 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida

o un derivado, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(iii) Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

a. 4-[5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil]-benzonitrilo

g. 3- (4-Benzoil-bencil) -5- (3-bromo-4-hidroxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona h. 4’-[5- (3 -Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3 -ilmetil]-bifenil-2-carbonitrilo

m. 5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -3-naftalen-1-ilmetil-tiazolidina-2, 4-diona 5

o un derivado, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Breve descripción de los dibujos La presente invención se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes dibujos donde:

Figura 1. (A) Muestra estructuras representativas de la troglitazona (TG) , STG28, ciglitazona, (CG) , y sus derivados. (B) Muestra una representación esquemática del curso de la optimización estructural de la ciglitazona para desarrollar agentes supresores del receptor de andrógenos. (C) Muestra el procedimiento sintético general para los derivados de ciglitazona.

Figura 2. Muestra el efecto de la ciglitazona (CG) y de L2CG sobre la supresión del RA en células LNCaP.

(A) Muestra los efectos dependientes de la dosis y del tiempo de CG y L2CG sobre la supresión de los niveles de expresión de la proteína del RA. Las células se expusieron a CG o L2CG en las condiciones indicadas en medio suplementado con FBS al 10 %, y los lisatos se sometieron a análisis mediante transferencia Western. (B) Muestra el efecto dependiente del tiempo de CG (60 !M) y L2CG (30 !M) sobre la supresión de los niveles de ARNm del RA. Las células se trataron con cualquiera de los agentes en medio suplementado con FBS al 10 % durante los tiempos indicados. El ARN total se aisló y sometió a análisis. Figura 3. Muestra los efectos diferenciales de ciglitazona, L2CG, y los compuestos 1 - 9 sobre la supresión de la expresión del RA en células LNCaP. (A) El panel izquierdo muestra el análisis de los efectos de los compuestos individuales sobre la represión de la transcripción del gen RA mediante el ensayo con el

indicador de la luciferasa sobre el promotor de RA. Las células LNCaP se transfectaron transitoriamente con un plásmido indicador de luciferasa unido al RA y se expusieron a vehículo de DMSO (D) , ciglitazona (CG, 20 !M) , L2CG (L2, 20 !M) , o los compuestos 1 - 9 (10 !M) en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 % durante 48 h. Columnas, promedio (n = 3) ; barras, desviación estándar (SD) . El panel derecho muestra los valores de la CI50 sobre los valores individuales en la inhibición de la viabilidad células de las células LNCaP.

Las células se expusieron a los agentes individuales a diferentes concentraciones en medio RPMI 1640 suplementado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas IV, V, VI o VII:

donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halo, hidroxialquilo, alquilmetoxi, cicloalquilmetoxi y arilmetoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, amino, metoxi, etoxi, nitro, fenilo, dialquilo, dihalo, trifluorometilo e hidroxilo; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo cíclico y arilmetoxi, o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

a. 5- (4-Hidroxi-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

b. 5- (4-Hidroxi-3-trifluorometil-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

c. 5- (4-Hidroxi-3-nitro-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

d. 5- (3-Bromo-4-Hidroxi-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

a. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-etil-tiazolidina-2, 4-diona

b. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-propil-tiazolidina-2, 4-diona

c. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-butil-tiazolidina-2, 4-diona

d. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-pentil-tiazolidina-2, 4-diona

e. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-isopropil-tiazolidina-2, 4-diona

h. 3-Alil-5- (3-bromo-4-hidroxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

i. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3- (3-metil-but-2-enyl) -tiazolidina-2, 4-diona

j. 3-Bencil-5- (3-bromo-4-hidroxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

k. 4-[5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-butironitrilo

l. 6-[5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-2, 2-dimetilhexanonitrilo

y

m. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3- (3-cloro-5-fluoro-bencil) -tiazolidina-2, 4-diona

o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 20 a. 5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -3-etil-tiazolidina-2, 4-diona

b. 5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -3-propil-tiazolidina-2, 4-diona

i. 5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -3- (3-metil-but-2-enyl) -tiazolidina-2, 4-diona

j. 3-Bencil-5- (3-Trifluorometil-4-hydxoxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

k. 4-[5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-butironitrilo

l. 6-[5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-2, 2-dimetil-hexanenitrilo

y

m. 5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -3- (3-cloro-5-fluoro-bencil) -tiazolidina-2, 4-diona

b. 5- (4-Cloro-bencilideno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

y

o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

b. 5- (4-Hidroxi-naftalen-1-ilmetileno) -3- (1-metil-ciclohexilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

c. 3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -5- (4-nitro-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

d. 3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -5- (4-trifluorometoxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

e. 4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-benzonitrilo

f. 4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-benzaldehído

g. Éster metílico del ácido 4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-benzoico

h. Ácido 4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-benzoico

i. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-acetamida

j. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-propionamida

k. {4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-amida del ácido hexadecanoico

l. {4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-amida del ácido ciclohexanocarboxílico

m. 2, 2, 2-Tricloro-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-acetamida

p. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-2-nitro-bencenosulfonamida

q. N- (4-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenilsulfamoil} -fenil) -acetamida

r. 4-Metil-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida

s. 4-Cloro-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida

t. 4- (Z) -Acetil-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida

u. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitro-bencenosulfonamida

v. N-{4-[3- (1-Metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitro-3-trifluorometilbencenosulfonamida

w. 4-Cloro-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-3-nitrobencenosulfonamida

x. 2-Metoxi-N-{4-[3- (1-metil-ciclohexilmetil) -2, 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-4-nitrobencenosulfonamida

e y. 3, 4-Dimetoxi-N-{4-[3 - (1-metil-ciclohexilmetil) -2 , 4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil]-fenil}-bencenosulfonamida o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

a. 4-[5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil]-benzonitrilo

b. Éster etílico del ácido 4-[5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-butírico

c. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

d. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3- (6, 6-dimetil-[1, 3]dioxan-4-ilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

e. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3-naftalen-1-ilmetil-tiazolidina-2, 4-diona

f. 5- (3-Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -3- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -tiazolidina-2, 4-diona

g. 3- (4-Benzoil-bencil) -5- (3-bromo-4-hidroxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

h. 4’-[5- (3 -Bromo-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3 -ilmetil]-bifenil-2-carbonitrilo

i. 4-[5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil]-benzonitrilo

j. Éster etílico del ácido 4-[5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-il]-butírico

o. 3- (4-Benzoil-bencil) -5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -tiazolidina-2, 4-diona

y

p. 4’-[5- (3-Trifluorometil-4-hidroxi-bencilideno) -2, 4-dioxo-tiazolidin-3-ilmetil]-bifenil-2-carbonitrilo

o un derivado, un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en un método para tratar, inhibir o retrasar el inicio de un cáncer en un sujeto necesitado de tratamiento, donde el cáncer se caracteriza por

una excesiva expresión de Sp1, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de 15 ovario, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, linfoma y cáncer de mama.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer es cáncer de próstata, por ejemplo cáncer de próstata refractario a hormonas (HRPC) .

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para su uso en un método para tratar, inhibir o retrasar el inicio de un cáncer en un sujeto necesitado de tratamiento, donde el cáncer se caracteriza por una excesiva expresión de Sp1, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, linfoma y cáncer de mama.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cáncer es cáncer de próstata, por ejemplo cáncer de próstata 30 refractario a hormonas (HRPC) .