Agente terapéutico para la vejiga hiperactiva.

Un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo,

para usar en el tratamiento de lavejiga hiperactiva:**Fórmula**

[en donde A representa un grupo trimetileno o un grupo metiltrimetileno; R1 representa un grupo alquilo lineal quetiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 es un grupo adamantiletilo o un grupoadamantilpropilo; y R3 es un átomo de hidrógeno].

Agente terapéutico para la vejiga hiperactiva La presente invención se refiere a un compuesto para una enfermedad mediada por el TRPV1, que contiene un derivado de urea como un principio activo.

El TRPV1 es un canal catiónico no selectivo que pertenece a la superfamilia de receptores de potencial transitorio (TRP) , contiene seis dominios transmembranales y tiene una alta permeabilidad de iones calcio, y se llama también receptor vainilloide 1 (VR1) o receptor de la capsaicina. Como agonistas para el TRPV1 se conocen vainilloides tales como la capsaicina que es un componente picante del pimiento picante y la resiniferatoxina que es un derivado de capsaicina. Por otra parte, como antagonistas para el TRPV1 se conocen compuestos como la yodo-resiniferatoxina y la capsacepina.

El TRPV1 está situado principalmente en neuronas sensoriales, sin embargo, también es expresado en tejidos no neuronales así como en tejidos neuronales del epitelio, hueso, vejiga, tracto gastrointestinal, pulmón y muchos otros órganos viscerales.

Se sabe que el TRPV1 es activado por un estímulo nocivo tal como un ácido (pH 5, 9 o inferior) o calor (43ºC o superior) , y los efectos fisiológicos producidos por la activación del TRPV1 son diversos (véase el documento de no patente 1) .

La vejiga hiperactiva es una afección patológica con un síndrome que incluye la urgencia urinaria, micción frecuente e incontinencia urinaria. De acuerdo con el estudio epidemiológico realizado por la Sociedad de vejiga neurógena de Japón, la prevalencia de la vejiga hiperactiva en japoneses de 40 años o mayores es 12, 4% y se calcula que el número total de pacientes con vejiga hiperactiva es aproximadamente 8, 1 millones. La prevalencia tiene una alta correlación con el envejecimiento, y la prevalencia en los de 70 años o mayores alcanza 30% o más. Además, se ha mostrado que la calidad de vida (CdV) de los pacientes con vejiga hiperactiva es notablemente menor en una amplia variedad de casos que incluyen la vida diaria y el estado mental.

Como causas de la vejiga hiperactiva se conocen causas neurógenas tales como el trastorno cerebrovascular y lesión de la médula espinal, y causas no neurógenas tales como la obstrucción del tracto urinario inferior. Sin embargo, la mayoría de los casos son idiopáticos y la causa de la vejiga hiperactiva no se puede identificar, y se deduce que están implicados varios factores en combinación en el inicio de la vejiga hiperactiva. El tratamiento de la vejiga hiperactiva es principalmente la terapia con fármacos, y en particular, se usa un antagonista del receptor muscarínico en el tratamiento como fármaco de primera línea. Sin embargo, no se puede obtener un efecto terapéutico satisfactorio en algunos pacientes, y la observancia de la medicación a veces disminuye debido a la incomodidad tal como la sequedad de boca. Por lo tanto, se ha pedido un mayor desarrollo de un agente terapéutico para la vejiga hiperactiva (véase el documento de no patente 3 y documento de no patente 4) .

Además, se considera que la activación del sistema nervioso simpático por la capsaicina a través del TRPV1 activa el metabolismo energético, que conduce a quemar grasa, es decir, antiobesidad.

A la luz de estas circunstancias, se han llevado a cabo estudios de si compuestos que tienen diferentes actividades se pueden aplicar a un agente terapéutico para una enfermedad mediada por TRPV1, sin embargo, los resultados no siempre son satisfactorios, y se han pedido más investigaciones para un agente terapéutico para una enfermedad mediada por el TRPV1.

Por otra parte, el documento de patente 1 describe que un derivado de urea que es un principio activo en la presente invención, tiene una acción inhibidora en la producción de TNF-α y se puede usar como agente terapéutico para una enfermedad autoinmunitaria tal como la artritis reumatoide (RA) .

Documento de patente 1: JP-A-2002-53555

Documento de no patente 1: Dai, T. and Noguchi, K., Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine) , 2004, Vol. 211, No. 5, pp. 389-392

Documento de no patente 2: Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine) , Vol. 195, No. 9, 2000, 582-584, physiological Mechanism of pain generation, Tsunoda, T, and Hanaoka, K.

Documento de no patente 3: Guideline for Clinical Evaluation Methods of Drugs for Overactive Bladder (Notification No. 0628001 of the Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council of the Ministr y of Health, Labour and Welfare)

Documento de no patente 4: Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 129, No. 5, pp. 361-373

Documento de no patente 5: Kato, S. et al. , G.I. Research, Vol. 13, p. 367, 2005

El documento WO 2007/042906 A1 describe derivados benzocondensados sustituidos, que se pueden usar como ligandos del receptor vainilloide, métodos para tratar con estos enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por receptores vainilloides, y procedimientos para prepararlos.

Un objetivo interesante es buscar un compuesto adecuado como agente terapéutico para una enfermedad mediada por el TRPV1, en particular la vejiga hiperactiva, y encontrar un nuevo uso farmacéutico de un derivado de urea conocido.

Por lo tanto, los autores de la presente invención se centraron en derivados de urea conocidos representados por la siguiente fórmula general [I] útil como medicamento (documento JP-A-2002-53555) y llevaron a cabo estudios para buscar un agente terapéutico para una enfermedad mediada por el TRPV1.

Como resultado, se ha encontrado que estos derivados de urea son agonistas del TRPV1. Además, se ha encontrado que estos derivados de urea son útiles como un agente terapéutico para enfermedades mediadas por el TRPV1, en particular la vejiga hiperactiva, porque los derivados tienen un efecto terapéutico en modelos experimentales de vejiga hiperactiva, realizando de esta forma la presente invención.

La invención se refiere a un compuesto como se define en la reivindicación 1.

En lo sucesivo, se describirán con detalle los respectivos grupos definidos en la fórmula general [I].

El sustituyente se refiere, por ejemplo, a un átomo de halógeno, un grupo trihalogenometilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo metoxi, preferiblemente se refiere a un átomo de halógeno, un grupo trihalogenometilo, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo furanilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, o un grupo morfolinilo, y más preferiblemente se refiere a un grupo trihalogenometilo.

La sal de acuerdo con la invención no está particularmente limitada siempre que la sal sea farmacéuticamente aceptable, y los ejemplos de las mismas incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico o un ácido tartárico, y sales con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como sodio, potasio o calcio. Además, las sales de amonio cuaternario del presente compuesto también están incluidas en la sal de acuerdo con la invención. Además, en el caso de que esté presente un isómero geométrico o un isómero óptico del presente compuesto, dichos isómeros también están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, el presente compuesto puede estar en forma de un hidrato o un solvato.

El agente terapéutico para una enfermedad mediada por el TRPV1 según la invención, contiene como un principio activo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

1. [2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea (Compuesto 1) ,

1. (2- (1-adamantil) etil]-3-[3- (4-piridil) propil) -1- (3, 3, 3-trifluoropropil) urea (Compuesto 2) ,

1. [3- (1-adamantil) propil]-1-propil-3-[3- (4-piridil) propil]urea (Compuesto 3) ,

1. [2- (1-adamantil) etil]-3-[1-metil-3- (4-piridil) propil]-1-pentilurea (Compuesto 4) ,

1. (2- (1-adamantil) etil]-3-[2-metil-3- (4-piridil) propil]-1-pentilurea (Compuesto 5) , y

(+) -1-[2- (1-adamantil) etil]-3-[2-metil-3- (4-piridil) propil]-1-pentilurea (Compuesto 6) ,

como compuestos específicos preferidos entre los compuestos representados por la fórmula general [I] anterior, o una sal de los mismos.

Se prefiere en particular, un agente terapéutico para una enfermedad mediada por el TRPV1 que contiene, como un principio activo, la 1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil]urea entre los compuestos 1 a 6 mencionados antes, o una sal del mismo.

Las fórmulas estructurales de los compuestos típicos incluidos en el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo, para usar en el tratamiento de la vejiga hiperactiva:

[en donde A representa un grupo trimetileno o un grupo metiltrimetileno; R1 representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente; R2 es un grupo adamantiletilo o un grupo adamantilpropilo; y R3 es un átomo de hidrógeno].

2. El compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1-[2- (1-adamantil) etil]-1-pentil-3-[3- (4-piridil) propil) urea, 1-[2- (1-adamantil) etil]-3-[3- (4-piridil) propil]-1- (3, 3, 3

trifluoropropil) urea, 1-[3- (1-adamantil) propil]-1-propil-3-[3- (4-piridil) propil]urea, 1-[2- (1-adamantil) etil]-3-[1-metil-3- (4piridil) propil]-1-pentilurea, 1-[2- (1-adamantil) etil]-3-[2-metil-3- (4-piridil) propil]-1-pentilurea, y (+) -1-[2- (1-adamantil) etil]3-[2-metil-3- (4-piridil) propil]-1-pentilurea.

Flujo sanguíneo de la mucosa gástrica (ml/min/100 g de peso de tejido)