Administración subcutánea del Factor de coagulación VII.

Uso del Factor VIIa humano de tipo salvaje recombinante para la producción de un medicamento para tratamiento de trastornos de sangrado por administración subcutánea.

Administración subcutánea del Factor de coagulación VII

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso de Factor VIIa humano recombinante para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos de sangrado por administración subcutánea. La invención además se refiere al Factor VIIa humano recombinante para el uso, mediante administración subcutánea, en el tratamiento de trastornos de sangrado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La coagulación sanguínea es un proceso que consiste en una interacción compleja de varios componentes sanguíneos, o Factores, que finalmente da lugar a un coágulo de fibrina. Generalmente, los componentes sanguíneos que participan en lo que ha sido denominado "cascada" de coagulación son proenzimas o zimógenos, proteínas enzimáticamente inactivas que se convierten en enzimas proteolíticas por la acción de un activador, él mismo un Factor de coagulación activada. Los Factores de coagulación que han sufrido tal conversión son generalmente denominados "Factores activos", y se designan por la adición de una "a" minúscula como sufijo (p. ej., Factor VIIa) .

El Factor X activado ("Xa") se requiere para convertir protrombina en trombina, que luego convierte fibrinógeno en fibrina como fase final en la formación de un coágulo de fibrina. Hay dos sistemas, o vías, que promueven la activación del Factor X. La "vía intrínseca" se refiere a las reacciones que llevan a la formación de trombina a través de la utilización de Factores presentes sólo en el plasma. Una serie de activaciones mediadas por proteasa en última instancia genera Factor IXa que, conjuntamente con Factor VIIIa, corta el Factor X en Xa. Una proteólisis idéntica se afecta por Factor VIIa y su cofactor, Factor tisular, en la "vía extrínseca" de coagulación sanguínea. El Factor tisular es una proteína ligada a membrana y normalmente no circula en el plasma. Cuando hay alteración de vaso, no obstante, este puede complejar con el Factor VIIa para catalizar la activación del Factor X o la activación del Factor IX en presencia de Ca++ y fosfolípido. Mientras la importancia relativa de las dos vías de coagulación en la hemostasis no está clara, en los últimos años se ha encontrado que el Factor VII y el Factor tisular juegan un papel esencial en la regulación de la coagulación sanguínea.

El Factor VII es una glicoproteína traza del plasma que circula en la sangre como un zimógeno monocatenario. El zimógeno es catalíticamente inactivo. El Factor VII monocatenario se puede convertir en Factor VIIa bicatenario por Factor Xa, Factor XIIa, Factor IXa o trombina in vitro. Se cree que el Factor Xa es el principal el activador fisiológico del Factor VII. Como otras diferentes proteínas plasmáticas implicadas en la hemostasis, el Factor VII depende de vitamina K para su actividad, que se requiere para la y-carboxilación de residuos de ácido glutámico múltiples que se reagrupan en el amino terminal de la proteína. Estos ácidos glutámicos y-carboxilados se requieren para la interacción asociada a metal del Factor VII con fosfolípidos.

La conversión del Factor VII de zimógeno en la molécula bicatenaria activada ocurre por escisión de un enlace peptídico interno localizado aproximadamente en medio de la molécula. En el Factor VII humano, el sitio de escisión de activación está en Arg152 -Ile153. En presencia de Factor tisular, fosfolípidos e iones de calcio, el Factor VIIa bicatenario activa rápidamente el Factor X o Factor IX por proteólisis limitada.

Los Factores de Coagulación son proteínas grandes que son normalmente suministradas por vía intravenosa para hacer que el medicamento esté directamente disponible en el flujo sanguíneo. No obstante sería ventajoso si un medicamento pudiera ser suministrado subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente ya que estas formas de administración son mucho más fáciles de manejar para el paciente, especialmente si el medicamento debe ser tomado regularmente durante la vida entera y se debe iniciar el tratamiento pronto, por ejemplo cuando el paciente es un niño. No obstante, un medicamento con una molécula lábil y muy grande normalmente tiene una biodisponibilidad baja si se suministra subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente, ya que la comprensión es baja y la degradación es severa. Además, tales proteínas grandes pueden ser inmunogénicas cuando se administran subcutáneamente.

El Factor VIIa humano recombinante (rFVIIa) es un Factor de coagulación activada que es útil en el tratamiento de pacientes hemofílicos que generan anticuerpos de neutralización contra el Factor VIII o Factor IX. El Factor VIII y el Factor IX causan la severa formación de anticuerpos en aproximadamente 10 % de los pacientes de hemofilia. La acción del rFVIIa (activación del sistema de coagulación a través del Factor X) se aplica en el compartimento vascular del cuerpo. La forma de administración de rFVIIa ha sido hasta ahora por vía intravenosa. Como resultado de la vida media relativamente corta, la administración normalmente tiene que ser repetida cada 2, 5 a 3 horas. Una forma alternativa de administración que resultaría en una biodisponibilidad razonable y una fase de absorción de larga duración permitiría un aumento en los intervalos de dosificación y al mismo tiempo haría posible la auto administración, aumentando así la conveniencia para el paciente.

El Factor VIIa es una glicoproteína con un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. Es por lo tanto una molécula suficientemente grande para apuntar a la necesidad de la introducción directa en el flujo sanguíneo, ya que una biodisponibilidad muy baja, si la hay, sería prevista. Además dosis bastante grandes se pueden requerir para un adulto, por ejemplo durante cirugía. En consecuencia, el Factor VIIa ha sido entregado de forma convencional por vía intravenosa a pacientes de hemofilia A o B, bien profilácticamente o en respuesta a episodios de sangrado. Tal uso repetido de inyecciones intravenosas, a la vez que son necesarios para controlar la enfermedad, puede tener efectos secundarios. Inyecciones repetidas pueden hacer que la vena en el sitio de inyección se vuelva fibrosa u ocluida, un problema especialmente agudo en el tratamiento de personas mayores. También, cuando las venas son pequeñas, como en bebés, puede ser difícil para el médico insertar una aguja en la vena para inyectar la dosis terapéutica requerida.

Las únicas proteínas de Factor de coagulación que han sido administradas por inyección subcutánea son los Factores VIII (170 - 300 kDa) y IX (60 kDa) . Estos Factores de coagulación se administran en forma de zimógenos monocatenarios, que todavía no han sido activados. Estas formas no activadas son más estables que las formas activadas (divididas) , que se degradan mucho más rápido. La inyección subcutánea de estas dos proteínas significativamente no cambia sus propiedades farmacocinéticas (p. ej., vida media) .

Se acaba de descubrir que la forma activada, dividida y por lo tanto más lábil del Factor VIIa de coagulación se puede entregar por inyección subcutánea con suficientemente transporte en el flujo sanguíneo en forma biológicamente activa y en concentraciones adecuadas. Se ha encontrado también que FVIIa muestra propiedades favorables farmacocinéticas (especialmente vida media) cuando se inyectan subcutáneamente.

Factor VIIa es útil para la administración a mamíferos, particularmente seres humanos, para controlar trastornos de sangrado, particularmente trastornos de sangrado que se provocan por deficiencias de Factor de coagulación (hemofilia A y B) , o Inhibidores de Factor de coagulación o trastornos de sangrado en pacientes que no padecen hemofilia A o B, por ejemplo, en pacientes que sufren enfermedad de von Willebrand. Pacientes con enfermedad de von Willebrand tienen una hemostasis primaria defectuosa porque carecen o tienen una proteína de Factor von Willebrand anormal. Los trastornos de sangrado son también vistos en pacientes con un funcionamiento normal de la cascada de coagulación sanguínea y se pueden provocar por una función de plaqueta defectuosa, trombocitopenia, o incluso por cuestiones desconocidas. Además, FVIIa se puede utilizar para evitar o tratar sangrados excesivos en pacientes donde el sistema hemostático que incluye la cascada de coagulación y plaquetas están funcionamiento normalmente. Tales sangrados excesivos son, por ejemplo, sangrados asociados a daño de tejido, por ejemplo cirugía o traumatismo, especialmente en tejidos ricos en el Factor tisular (TF) . FVIIa se puede utilizar en tales situaciones al igual que cuando el sangrado es difuso y responde pobremente a las técnicas hemostáticas actuales... [Seguir leyendo]

1. Uso del Factor VIIa humano de tipo salvaje recombinante para la producción de un medicamento para tratamiento de trastornos de sangrado por administración subcutánea.

2. Uso según la reivindicación 1, dicho medicamento es una solución acuosa estable lista para el uso.

3. Uso según la reivindicación 1, dicho medicamento es una composición liofilizada que se reconstituye con un vehículo de inyección aceptable farmacéuticamente antes de la administración.

4. Uso según la reivindicación 1, donde los trastornos de sangrado están provocados por deficiencias de Factor de coagulación, o inhibidores de Factor de coagulación, o enfermedad de von Willebrand, o una función de plaquetas defectuosa, o trombocitopenia.

5. Uso según la reivindicación 4, donde el trastorno de sangrado está provocado por hemofilia A o hemofilia B.

6. Factor VIIa humano de tipo salvaje recombinante para uso, mediante administración subcutánea, en el tratamiento de trastornos de sangrado.

7. Factor VIIa según la reivindicación 6 para uso según la reivindicación 6, que se formula en forma de solución acuosa estable preparada para el uso.

8. Factor VIIa según la reivindicación 6 para uso según la reivindicación 6, que se formula en forma de composición liofilizada y se reconstituye con un vehículo de inyección aceptable farmacéuticamente antes de la administración.

9. Factor VIIa según la reivindicación 6 para uso según la reivindicación 6, donde los trastornos de sangrado están provocados por deficiencias de Factor de coagulación, o inhibidores de Factor de coagulación, o enfermedad de von Willebrand, o una función de plaquetas defectuosa, o trombocitopenia.

10. Factor VIIa según la reivindicación 6 para uso según la reivindicación 6, donde el trastorno de sangrado está provocado por hemofilia A o hemofilia B.