Administración intratecal de FCH después de una lesión en la médula espinal.

Una proteína FCH para su uso en un procedimiento para tratar una lesión de la médula espinal,

comprendiendo elprocedimiento la administración de FCH por vía intratecal a un paciente que tiene una lesión de la médula espinal enun periodo de tiempo de 2 semanas después de la lesión de la médula espinal.

Administración intratecal de FCH después de una lesión en la médula espinal

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a un agente terapéutico para las lesiones de la médula espinal y, más particularmente, a un agente terapéutico para las lesiones de la médula espinal en el que, como principio activo, se utiliza la proteína factor de crecimiento de hepatocitos (en adelante con la abreviatura “FCH”) . La divulgación también se refiere a un agente terapéutico para enfermedades desmielinizantes en el que, como principio activo, se utiliza la proteína FCH.

Técnica antecedente La expresión “lesión de la médula espinal” (LME) se refiere a un estado clínico que presenta parálisis periférica del sistema nervioso periférico motor, sensorial y autónomo por debajo del lugar de la lesión del parénquima de la médula espinal como consecuencia de un traumatismo tal como fractura medular por dislocamiento como resultado, por ejemplo, de un accidente de tráfico o de una caída a elevada altura.Actualmente, el número de pacientes con lesión en la médula espinal es de aproximadamente 100.000 en Japón, y unos 250.000 en Estados Unidos. Cada año el número de estos pacientes aumenta al menos 5.000 en Japón y al menos 10.000 en los Estados Unidos.

Con los recientes avances en atención médica, la tasa de supervivencia posterior a las lesiones ha aumentado, y se han hecho también avances extraordinarios en procedimientos de cirugía reconstructiva para las lesiones de la médula espinal destinadas para frenar el avance de la discapacidad. Como consecuencia, también se están empezando a conseguir éxitos frenando el deterioro neurológico secundario. Además, debido a mejoras en la tecnología de rehabilitación y el desarrollo de dispositivos ortopédicos (sillas de ruedas eléctricas, etc.) , han mejorado las actividades de la vida diaria (AVD) del paciente. Sin embargo, debido a la ausencia de procedimientos eficaces para el tratamiento fundamentalmente básico de las lesiones de la médula espinal (es decir, protección y regeneración de nervios de la lesión neurológica) , actualmente existe una gran cantidad de estos pacientes incapaces de valerse por sí mismos, realizar trabajos manuales o caminar sin la ayuda de otras personas.

El FCH se identificó inicialmente como un poderoso mitógeno de hepatocitos maduros y en 1989 se clonó genéticamente (Biochem. Biophys. Res. Commun. 122, 1450-1459 (1984) y Nature 342, 440-443 (1989) ) . Aunque se descubrió como factor de crecimiento de hepatocitos, a partir de numerosos estudios recientes en análisis de expresión y funcionales que incluyen técnicas knock-out/knock-in (genosupresión/genosustitución) en ratones, se ha descubierto que el FCH es un nuevo factor neurotrófico (Nat. Neurosci. 2, 213-217 (1999) y Clin. Chim Acta., 327, 123 (2003) ) .

En el documento WO 03/045439, se describen ejemplos de trabajos en los que se investigaron los efectos del gen FCH sobre modelos de rata de enfermedad de Parkinson tanto histológica como etológicamente. Los resultados experimentales que se presentan en dicho documento indican que la administración, anterior del gen FCH tenían el efecto de protección de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra mesencefálica de la neurotoxina 6hidroxidopamina (6-OHDA) . El documento WO 03/045439 también afirma que, basándose en estos resultados experimentales, el gen FCH se puede utilizar en el tratamiento no sólo de la enfermedad de Parkinson, sino también en otros trastornos neurológicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, degeneración espinocerebelar, esclerosis múltiple, degeneración estriatonigra (DSN) , atrofia muscular espinal (AMS) , corea de Huntington, síndrome de Shy-Drager, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) , ataxia de Friedreich, miastenia grave, enfermedad de moyamoya, amiloidosis, enfermedad de Pick, mielo-óptico-neuropatía subaguda, dermatomiosis/polimiositis, enfermedad de Creutzfeldt-Jacov, síndrome de Behcet, Lupus eritematoso sistémico (LES) , sarcoidosis, periarteritis nodosa (PN) , osificación del ligamento longitudinal posterior, estenosis difusa del canal medular, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) , neuritis diabética periférica y trastornos isquémicos cerebrovasculares (por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia cerebral) , además de las lesiones de la médula espinal mencionadas como un tipo tal de trastorno neurológico.

Sin embargo, la 6-OHDA es una toxina sintética especial que tiene un efecto específico sobre las neuronas que sintetizan catecolaminas (específicamente, neuronas productoras de noradrenalina, adrenalina y dopamina) , y no muestra ninguna toxicidad contra las neuronas que supuestamente se degeneran o mueren en la mayoría de las enfermedades indicadas anteriormente. Por lo tanto es imposible predecir los efectos de supresión de muerte celular producidos por la 6-OHDA en los trastornos anteriores, incluidas las lesiones de la médula espinal. Además, en el documento WO 03/045439, no se mencionan los efectos terapéuticos de la administración de la proteína HGF.

The Journal of the Japanese Orthopaedic Association, Vol. 79, Nº 8, pS764 (25 de agosto del 2005) menciona que, cuando un vector viral que contenía el gen FCH (un vector viral que expresa HGF) se inyectaba en la médula espinal de ratas en la décima vértebra torácica y después se creaba una lesión vertebral por aplastamiento en el mismo lugar, se observaba, en posteriores evaluaciones de la función motora, la recuperación de la función motora en las extremidades inferiores No obstante, a pesar de que las lesiones de la médula espinal generalmente aparecen por un traumatismo externo sufrido en accidentes y similares, en The Journal of the Japanese Orthopaedic Association, Vol. 79, Nº 8, pS764 (25 de agosto del 2005) el vector viral que expresaba el FCH se inyectó 3 días antes de la lesión vertebral torácica por aplastamiento. Claramente, es imposible predecir de esta manera el que ocurra un accidente y el lugar de la lesión, para así administrar localmente de antemano un vector viral que exprese el HGF.Además, es probable que la afección de un paciente con una lesión de la médula espinal sea inestable durante las 72 horas que siguen al traumatismo, lo que puede dificultar la insercción de un catéter para administración intratecal. Por tanto, es importante determinar el periodo de administración apropiado.Además, existen diversos problemas que se pueden concebir, tales como la dificultad de controlar la cantidad de proteína expresada en la terapia génica convencional con HGF, el peligro de que algunos vectores de expresión génica desencadenen una respuesta inmunitaria con administración repetida, y la posibilidad de que algunos vectores de expresión génica introduzcan genes en el genoma.

Las fibras nerviosas de nervios mielinizados, incluyendo los nervios de la médula espinal, están cubiertas con una vaina compuesta por una capa de lipoproteína denominada mielina. Esta vaina de mielina actúa como aislante de las fibras nerviosas, permitiendo la conducción intermitente por los nervios mielinizados. La destrucción de esta vaina de mielina se denomina desmielinización. Cuando se produce la desmielinización, aparecen diversos síntomas neurológicos debido a la desaceleración drástica de la neurotransmisión. Las enfermedades acompañadas por dicha desmielinización se denominan, en general, enfermedades desmielinizantes, y típicamente incluyen, por ejemplo, esclerosis múltiple. Generalmente, las lesiones de la médula espinal también vienen acompañadas de desmielinización.

La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central que avanza lentamente caracterizada por la formación de placas desmielinizantes diseminadas. La frecuencia de esclerosis múltiple es aproximadamente de 50 a 100 casos por cada 100.000 personas en Europa y en los Estados Unidos, y es aproximadamente de 1 a 5 casos por cada 100.000 personas en Japón. Los síntomas varían mucho de un individuo a otro, y pueden incluir, pérdida de visión, visión doble, nistagmos, trastornos articulares, debilidad, sensaciones anómalas, problemas de vejiga y cambios de humor. La enfermedad avanza con la remisión y reanudamiento repetidos de tales síntomas. Se sospecha que la causa, aún sin determinar, es una anomalía inmunológica. Por tanto, como en otras enfermedades desmielinizantes, actualmente no existe ningún tratamiento básico.Como se ha indicado anteriormente, aunque se conocen procedimientos que implican la inyección de un vector viral que contiene el gen FCH (vector viral de expresión de FCH) , también se sabe que virus, tales como herpesvirus (HSV) o adenovirus, producen, en el cerebro, una reacción inflamatoria... [Seguir leyendo]

1. Una proteína FCH para su uso en un procedimiento para tratar una lesión de la médula espinal, comprendiendo el procedimiento la administración de FCH por vía intratecal a un paciente que tiene una lesión de la médula espinal en un periodo de tiempo de 2 semanas después de la lesión de la médula espinal.

2. Una proteína FCH para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la administración de FCH 72 horas después de producirse una lesión de la médula espinal.

3. Una proteína FCH para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la administración de 10 !g a 50 mg de FCH mediante una administración única.

4. Una proteína FCH para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la

administración de 10 !g a 50 mg de FCH mediante una administración sostenida durante un periodo que varía de 30 minutos a varias semanas.

5. Una proteína FCH para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en la que la administración única o la administración sostenida se repite de una vez al día a una vez cada varios meses.

6. Una proteína FCH para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la 15 administración de FCH en un fármaco inyectable que contiene del 0, 0002% al 2, 0% en p/v de HGF.