4-fenilsulfonamidopiperidinas como bloqueantes de los canales de calcio.

Compuesto que presenta la Fórmula I: **Fórmula**

o una sal,

profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi;

R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo,hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo,alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo;

Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde:**Fórmula**

4. fenilsulfonamidopiperidinas como bloqueantes de los canales de calcio.

Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] La presente invención se sitúa en el campo de la química médica. La invención se refiere a compuestos de piperidinilo novedosos y al descubrimiento de que estos compuestos actúan como bloqueantes de los canales de calcio (Ca2+) . En particular, la invención se refiere a un ensayo de cribado de alto rendimiento, útil para la identificación de tales compuestos.

Antecedentes de la técnica [0002] Los iones calcio juegan papeles fundamentales en la regulación de muchos procesos celulares. Por ello es esencial que sus niveles intracelulares se mantengan bajo un control estricto, aunque dinámico (Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, págs. 102 a 117 (1999) ) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) actúan como uno de los mecanismos importantes para la entrada rápida de calcio en la célula. Los canales de calcio son proteínas hetero-oligoméricas que constan de una subunidad formadora de poros (a1) , la cual puede formar canales funcionales por sí sola, en sistemas de expresión heterólogos, y un conjunto de subunidades auxiliares o reguladoras. Los canales de calcio se han clasificado sobre la base de sus propiedades farmacológicas y/o electrofisiológicas. La clasificación de los canales de calcio regulados por voltaje los divide en tres grupos: (i) canales activados por alto voltaje (HVA) , que incluyen los tipos L, N, P, y Q; (ii) canales tipo R intermedios (IVA) ; y (iii) canales tipo T activados por bajo voltaje (LVA) (Davila, supra) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) también se conocen como canales de calcio dependientes del voltaje (VDCC) o canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) .

Los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) regulan la concentración intracelular de calcio, que afecta a varias funciones neuronales importantes, tales como la excitabilidad celular, la liberación de neurotransmisores, la secrección hormonal, el metabolismo intracelular, la actividad neurosecretora, y la expresión génica (Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8:1203-1212 (2000) ) . Los canales tipo N se encuentran principalmente en las neuronas centrales y periféricas, localizándose principalmente en terminales nerviosos pre-sinápticos. Estos canales regulan el flujo de calcio requerido para la liberación, evocada por despolarización, de un transmisor a partir de teminaciones sinápticas. La transmisión de señales de dolor desde la periferia al sistema nervioso central (CNS) es mediada por canales de calcio tipo N localizados en la médula espinal (Song et al., J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000) ) .

Los seis tipos de canales de calcio (es decir, L, N, P, Q, R, y T) se expresan por todo el sistema nervioso (Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000) ) . Los canales de calcio sensibles al voltaje del tipo N existen en las láminas superficiales del asta dorsal y están pensados para modular el procesado nociceptivo mediante un mecanismo central. El bloqueo de los canales de calcio tipo N en el asta dorsal superficial modula la excitabilidad de la membrana e inhibe la liberación de neurotransmisores, dando como resultado el alivio del dolor. Wallace (supra) sugiere que, sobre la base de modelos animales, los antagonistas de los canales de calcio tipo N tienen un poder analgésico mayor que los antagonistas de los canales de sodio.

Los bloqueantes de canales de calcio tipo N tienen utilidad para la neuroprotección y la analgesia. Se ha observado que la ziconotida, que es un bloqueante selectivo de canales de calcio tipo N, tiene actividad analgésica en modelos animales y actividad neuroprotectora en modelos de isquemia focal y global (Song et al., supra) . Los ejemplos de bloqueantes de canales de calcio incluyen flunarizina, fluspirileno, cilnipida, PD 157767, SB-201823, SB-206284, NNC09-0026, y PD 151307 (Hu et al., supra) .

El bloqueo de canales tipo N puede impedir y/o atenuar el dolor subjetivo, así como la alodinia e hiperalgesia primaria y/o secundaria en una variedad de condiciones clínicas y experimentales (Vanegas, H. et al., Pain 85:9-18 (2000) ) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) tipo N juegan un papel principal en la liberación de mediadores sinápticos tales como glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, ácido gama-aminobutírico (GABA) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) .

La inhibición de canales de calcio tipo L regulados por voltaje ha demostrado ser beneficiosa para la neuroprotección (Song et al., supra) . La inhibición de canales de calcio tipo L cardiacos puede derivar en hipotensión. Se cree que una reducción rápida y profunda de la presión arterial tiende a contrarrestar los efectos neuroprotectores de los bloqueantes de los canales de calcio tipo L. Existe una necesidad de antagonistas que sean selectivos para canales de calcio tipo N con respecto a canales de calcio tipo L para evitar los potenciales efectos hipotensores.

El documento WO 02/42257 A se refiere a derivados de ciclohexano substituidos, a un método para la producción de los mismos y a su uso en medicamentos, particularmente para evitar y/o tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto urogenital y enfermedades cerebrovasculares. En particular, se da a conocer la modulación de canales BIG-K.

El documento EP 1254895 A1 proporciona compuestos cíclicos nitrogenados que presentan un antagonismo del calcio, en particular, un antagonismo del calcio selectivo de neuronas. Los compuestos comprenden un átomo de carbono cuaternario que, al mismo tiempo, está unido a un grupo ciano así como a un grupo cíclico de hidrocarburo aromático.

El documento WO 03/051868 A proporciona compuestos lactámicos con un centro estereoquímico cuaternario, que son útiles en el tratamiento o la prevención de una condición para la cual es eficaz un antagonista NK2.

W. L. Caulfield et al. (J. Med. Chem., 2001, páginas 2.679 a 2.682) describen una serie de compuestos obtenidos a partir de una combinación de varios residuos diferentes. Los compuestos están destinados a inhibir selectivamente el transportador de glicina tipo II.

El documento US 6.294.533 B1 da a conocer derivados benzhidrilo sustituidos de piperidina, piperacina, o morfolina, como bloqueantes de canales de calcio, que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como ictus y dolor.

El documento WO 00/37059 A da a conocer compuestos relacionados con el farmesol, que son útiles como bloqueantes de inactivación de canales de calcio tipo N.

El documento WO 01/49670 A da a conocer 5, 10-dihidroacridinas como bloqueantes de canales de calcio.

El documento WO 03/079025 A se refiere a un método de cribado para un compuesto capaz de modular la actividad de un canal de calcio dependiente del voltaje, de tipo N, compuesto por las subunidades Cav2.2 (a1B) , a251,

º1 y ǩ4; en donde dicho compuesto puede ser, por ejemplo, un anticuerpo o una secuencia nucleotídica antisentido.

El movimiento de substratos fisiológicamente relevantes a través de canales iónicos se puede rastrear mediante una variedad de técnicas físicas, ópticas o químicas (Stein, W. D., Transport and Diffusion Across Cell Membranes, 1986, Academic Press, Orlando, Fla.) . Los ensayos para moduladores de canales iónicos incluyen ensayos electrofisiológicos, ensayos célula a célula que usan microelectrodos (Wu, C. -F., Suzuki, N., y Poo, M. M. J. Neurosci 3 (9) :1888-99 (1983) ) , es decir, técnicas intracelulares y de pinzamiento de membrana (Neher, E. y Sakmann, B., Sci. Amer. 266:44-51 (1992) ) , y técnicas de iones trazadores radioactivos. Las técnicas de pinzamiento de membrana y fijación de voltaje de células completas, fijación de corriente, y fijación de voltaje con dos electrodos requieren un grado elevado de precisión espacial al colocar los electrodos. Se pueden realizar ensayos funcionales para medir corrientes de células completas con la técnica de la fijación de membrana. Sin embargo, el rendimiento es muy limitado en cuando al número de ensayos por día.

Se han usado iones radiotrazadores para investigaciones bioquímicas y farmacológicas de translocación de iones controlada por canales en preparaciones celulares (Hosford, D. A. et al., Brain Res. 516:192-200 (1990) ) . En este método, las células se exponen a un ión trazador radioactivo y a un ligando activador durante un periodo de tiempo, a continación las células se lavan y se hace un recuento de su contenido radioactivo. Los isótopos radioactivos se conocen bien (Evans, E. A., Muramtsu, M. Radiotracer Techniques and Applications, M. Dekker,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la Fórmula I:

R1

O

R3

S

R2

N

O N

ZI

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde:

Z1 es

R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

;

Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo; fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente (un enlace covalente) , y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno; o A-B es CH=C; D es C=O, -CH=CH-, o está ausente; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno; y con la condición de que el compuesto no es o o o en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado, en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10, en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

2. Compuesto que presenta la fórmula I:

R1

O

R3

S

R2

N

O

N

ZI

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo;

Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde Z1 es R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

; 20 Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo; y fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno; o A-B es CH=C; D es C=O, -CH=CH-, o está ausente; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno; y con la condición de que el compuesto no es o en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado, en donde alquenilo es un alquenilo C2-6, en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10, en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

3. Compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, isopentilo, iso-butilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, metoximetilo, metoxietilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 2tetrahidrofuraniletilo, metilsulfonamidometilo, metilsulfonamidoetilo, aminocarbonilmetilo, y aminocarboniletilo y preferentemente es ciclopropilo, metilo, iso-propilo, o iso-butilo,

4. Compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R3 es ciclopropilo, que presenta la Fórmula II:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi y nitro y preferentemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, ciano, nitro, metoxi y difluorometoxi.

6. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es hidrógeno y R2 es trifluorometilo, o R1 y R2 son ambos hidrógeno.

7. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 está en la posición meta del anillo fenilo y que

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z1, que presenta la Fórmula IV:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto de la reivindicación 8, en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fenilo, y preferentemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo y fenilo, y más preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo e hidroxietilo.

10. Compuesto de la reivindicación 8, en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3, y el cual se selecciona preferentemente del grupo consistente en oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridilo y más preferiblemente de entre 1-pirrolidinilo, 4-tiomorfolinilo, piperazinilo o 4metilpiperazinilo.

11. Compuesto de las reivindicaciones 8 a 10, en donde R6 es hidrógeno y R7 es metilo; propilo; iso-propilo; butilo; tert-butilo; sec-butilo; iso-butilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, nitro y trifluorometilo; bencilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, halógeno, ciano, amino, metilamino,

dimetilamino, hidroxi, nitro y trifluorometilo; 1-benciloxietilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.

12. Compuesto de las reivindicaciones 8 a 11, en donde R6 es hidrógeno, R7 es alquilo y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3.

13. Compuesto de las reivindicaciones 8 a 10, en donde R6 y R7 juntos forman ciclopentilo o ciclohexilo.

14. Compuesto de la reivindicación 8, en donde R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente –CH2-CH2-CH2- ó –CH2-CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo fenilo fusionado, y preferentemente en donde R5 y R6 juntos forman –CH2-CH2-CH2-.

15. Compuesto de las reivindicaciones 8 a 14, en donde la configuración en el átomo de carbono al cual está unido –NR4R5 es (S) .

16. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, que presenta la Fórmula V:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R41

y R51 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo y aminolaquilo; y

R17

y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo y alcoxi.

17. Compuesto de la reivindicación 16, en donde R41 y R51 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo, y preferentemente son independientemente hidrógeno o alquilo.

18. Compuesto de la reivindicación 17, en donde R41 y R51 son ambos hidrógeno, o R41 es hidrógeno y R51 es alquilo C1-3.

19. Compuesto de las reivindicaciones 16 a 18, en donde R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, ciano, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino (C1-3) , hidroxi, nitro, haloalquilo (C1-6) y alcoxi C1-6 y se seleccionan de forma preferente independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, iso-propilo, ter-butilo, ciano, fluoro, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, trifluorometilo, metoxi, iso-propoxi y tert-butoxi.

20. Compuesto de la reivindicación 19, en donde R17 y R18 son ambos hidrógeno, o R17 es hidrógeno y R18 es metilo, ter-butilo, ciano, fluoro, metilamino, dimetilamino, trifluorometilo o metoxi.

21. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 8, que presenta la Fórmula VI:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R42

y R52 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol y aminolaquilo; o R42 y R52 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; y

R19 y R20 son independientemente H o CH3.

22. Compuesto de la reivindicación 21, en donde R42 y R52 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo e hidroxietilo.

23. Compuesto de la reivindicación 21, en donde R42 y R52 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo consistente en oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorforlinilo y tetrahidropiridilo.

24. Compuesto de la reivindicación 21, en donde R42 y R52 son independientemente hidrógeno, metilo o hidroxietilo; o R42 y R52 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman 1-pirrolidinilo, 4tiomorfolinilo o 4-metilpiperazinilo.

25. Compuesto de las reivindicaciones 21, 23 ó 24, en donde R19 y R20 son ambos H cuando R42 y R52 juntos forman el anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.

26. Compuesto de la reivindicación 21, en donde R42 y R52 son ambos hidrógeno o R42 es hidrógeno y R52 es alquilo.

27. Compuesto de las reivindicaciones 21 a 26, en donde m es 1.

28. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z2, que presenta la Fórmula VII:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

29. Compuesto de la reivindicación 28, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2 o está ausente, y B es CH.

30. Compuesto de la reivindicación 28, en donde R8 y R9 juntos forman =O, A es CH2 o está ausente y B es CH, o A-B es CH=C.

31. Compuesto de la reivindicación 28, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno, y A es O.

32. Compuesto de las reivindicaciones 28 a 31, en donde n es 0, 1 ó 2.

33. Compuesto de las reivindicaciones 28 a 32, en donde R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, haloalquilo (C1-6) , hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) , ciano, amino, aminolaquilo (C1-6) , alquilamino C1-3 y dialquilamino (C1-3) , y preferentemente se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano, amino, metilamino y dimetilamino.

34. Compuesto de las reivindicaciones 28 a 33, en donde R10 y R12 son ambos hidrógeno.

35. Compuesto de las reivindicaciones 28 a 34, en donde R11 y R13 están en la posición para del anillo fenilo.

36. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z3, que presenta la Fórmula VIII:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. Compuesto de la reivindicación 36, en donde R14 se selecciona del grupo consistente en:

fenilo opcionalmente substituido con uno o o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminolaquilo, alquilamino y dialquilamino, y preferentemente se seleccionan independientemente del grupo consistente en metilo, etilo, iso-propilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, fluoro, trifluorometilo, metilamino y dimetilamino; fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; naftilo; quinolinilo; y piridilo, y preferentemente substituido con fenilo, bencilo, fenoxi o benciloxi, cualquiera de los cuales está no substituido o substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano, preferentemente en donde dicho fenilo está substituido en la posición para.

38. Compuesto de la reivindicación 36, en donde R14 es naftilo, quinolinilo o piridilo, cada uno de los cuales está no substituido.

39. Compuesto de las reivindicaciones 36 a 38, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno cuando R14 es uno de naftilo; quinolinilo; piridilo; fenilo substituido con fenilo opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino

o ciano; fenilo substituido con bencilo opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano; fenilo substituido con fenoxi opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano; o fenilo substituido con benciloxi opcionalmente substituido con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino o ciano.

40. Compuesto de las reivindicaciones 36 a 38, en donde R8 y R9 juntos forman =O.

41. Compuesto de las reivindicaciones 36 a 40, en donde R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O, y D está ausente o es -CH=CH-.

42. Compuesto de las reivindicaciones 36 a 38, 40 y 41, en donde R8 y R9 juntos forman =O y D es C=O.

43. Compuesto de las reivindicaciones 36 a 42, en donde o es 0 ó 1.

44. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z = Z4, que presentan la Fórmula IX:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

45. Compuesto de la reivindicación 44, en donde R15 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino, y preferentemente está substituido con propilo, butilo, pentilo, propoxi, butoxi, pentoxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, amino, metilamino o dimetilamino.

46. Compuesto de la reivindicación 44, en donde R15 es naftilo substituido con amino, alquilamino o dialquilamino, y preferentemente con amino, metilamino o dimetilamino.

47. Compuesto de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, en donde Z = Z3, R8 y R9 juntos forman =O, o es 0, D es – CH=CH- y R14 es n-propilo, que presenta la Fórmula X:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. Compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:

N-ciclopropil-N-{1-[4, 4-bis (4-fluorofenil) butanoil]piperidin-4-il}-3-fluorobencenosulfonamida; (2S) N-i-butil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-i-pentil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-metoxibencenosulfonamida; (2S) N-[1- (4-Metil-2-metilaminopentanoil) piperidin-4-il]-N- (tetrahidrofuran-2-il) metil-3trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-difluorometoxibencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-cianobencenosulfonamida;

(2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-clorobencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-metilbencenosulfonamida; (2S) N-metil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-nitrobencenosulfonamida; (2S) N- (2-hidroxietil) -N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3

trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopropilmetil-N-[1- (2-metilamino-4-metil-pentanoil) -piperidin-4-il]-3trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-ciclopentil-N-[1- (4-metil-2-metilamino-pentanoil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; (2S) N-isopropil-N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) -piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida;

(2S) N-[1- (4-metil-2-metilaminopentanoil) piperidin-4-il]-N- (tetrahidrofuran-3-il) -3trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1- (4-quinolinilmetil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-{1-[2-bis (4-fluorophenil) metoxietil]piperidin-4-il}-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-[1- (1-aminociclopentan-1-carbonil) piperidin-4-il]-N-ciclopropil-3-trifluorometilbencenosulfonamida;

N-ciclopropil-N-[1- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carbonil) piperidin-4-il]-3trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1- (N-metilpirrolidin-2-carbonil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; N-ciclopropil-N-[1- (2-metilamino-3-o-tolilpropionil) piperidin-4-il]-3-trifluorometilbencenosulfonamida; o (2R) N-[1- (2-amino-2-ciclohexiletanoil) piperidin-4-il]-N-ciclo-propil-3-trifluorometilbencenosulfonamida;

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

49. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 30

50. Compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de ictus, traumatismo craneal, epilepsia, dolor, migraña, un trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, depresión, ansiedad, una psicosis, hipertensión, o arritmia cardíaca en un mamífero, en donde el compuesto de Fórmula I es R1

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo;

Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde: Z1 es R4

O N

R5

C (CH2) m C R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

; 5 Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo;

alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del

grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y

benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado;

R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino,

aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino;

quinolinilo;

piridilo;

fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido

opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en

5 halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y

alquilo; R15 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos

substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno,

10 haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son

ambos hidrógeno; o

A-B es CH=C;

D es C=O, -CH=CH-, o está ausente;

m es 0 ó 1;

15 n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno;

20 en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado,

en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10,

en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

25 51. Compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de dolor seleccionado de

entre dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, y dolor quirúrgico, en donde el compuesto de Fórmula I es R1

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo,

alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde: Z1 es R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

;

Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es

R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno;

alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo;

cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del

grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2

CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y

dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino;

naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo;

fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos 50 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son

ambos hidrógeno; o

A-B es CH=C;

D es C=O, -CH=CH-, o está ausente;

5 m es 0 ó 1;

n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

10 con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno;

en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado,

en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10,

en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

15

52. Uso de un compuesto de Fórmula I para la frabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o

la mejora de ictus, traumatismo craneal, epilepsia, dolor, migraña, un trastorno del estado de ánimo,

esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo, depresión, ansiedad, una psicosis, hipertensión, o arritmia

cardíaca en un mamífero, en donde el compuesto de Fórmula I es

20

R1

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo;

Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde Z1 es R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

;

Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es

R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno;

alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo;

cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del

grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2

CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y

dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino;

naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo;

fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos 50 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son

ambos hidrógeno; o

A-B es CH=C;

D es C=O, -CH=CH-, o está ausente;

5 m es 0 ó 1;

n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

10 con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno;

en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado;

en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10,

en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

15

53. Uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o

la mejora de dolor seleccionado de entre dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, y dolor quirúrgico, en

donde el compuesto de Fórmula I es R1

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi;

R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde Z1 es

R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

; Z3 es

R14

CR8R9 (CH2) O D ; y

Z4 es

R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno;

alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo;

cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del

grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2

CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y

dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino;

naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo;

fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos 50 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son

ambos hidrógeno; o

A-B es CH=C;

D es C=O, -CH=CH-, o está ausente;

5 m es 0 ó 1;

n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

10 con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno;

en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado;

en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10,

en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

15

54. Uso de un compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento en donde el compuesto de Fórmula

I es

R1

O

R3

S

R2

N

O

N

ZI

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo,

hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde Z1 es

R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

;

Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es

R15

SO2

;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo,

alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno;

alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo;

cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del

grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2

CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y

dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialR7 quilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino;

naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo;

fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos 50 substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino;

A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son

ambos hidrógeno; o

A-B es CH=C;

D es C=O, -CH=CH-, o está ausente;

5 m es 0 ó 1;

n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

10 con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno;

en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado,

en donde alquenilo es un alquenilo C2-6,

en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10,

en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.

15

55. Compuesto que presenta la Fórmula I, en donde el compuesto está radiomarcado con 3H o 14C en donde el

compuesto de Fórmula I es R1

O

R3

S

R2

N

O

N

ZI

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, amino e hidroxi; R3 se selecciona del grupo consistente en alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo,

hidroxialquilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilalquilo, 3-tetrahidrofuranilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo y aminocarbonilalquilo; Z se selecciona del grupo consistente en Z1, Z2, Z3, y Z4, en donde Z1 es

R4 O

N

R5 C (CH2) m C

R7 R6

; 30 Z2 es R10

R11

CR8R9 (CH2) n A B

R12

R13

;

Z3 es

CR8R9 (CH2) O D R14 ; y

Z4 es R15

SO2

; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltiol, aminoalquilo y fenilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico están substituidos opcionalmente con NR16, O, o S, en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; alquilo; hidroxialquilo; alcoxialquilo; haloalquilo; aminoalquilo; cicloalquilo; fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; bencilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alcoxi; y benciloxialquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, o R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R5 y R6 juntos forman un puente -CH2-CH2-CH2- o -CH2CHG1-CHG2-CH2-, en donde G1 y G2 son ambos hidrógeno o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo fenilo fusionado; R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman =O; R10, R11, R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; R14 se selecciona del grupo consistente en fenilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; naftilo substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino, y dialquilamino; quinolinilo; piridilo; fenilo substituido con fenilo, bencilo, fenoxi, o benciloxi, en donde cada anillo fenilo está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino y ciano; y alquilo;

R15

es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, alquilamino y dialquilamino; A es O, CH2, o está ausente, y B es CH, con la condición de que cuando A es O, entonces R8 y R9 son ambos hidrógeno; o A-B es CH=C; D es C=O, -CH=CH-, o está ausente; m es 0 ó 1; n es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

o es 0, 1, 2, ó 3;

con la condición de que cuando Z es Z2, R3 es alquilo, R8 y R9 son ambos hidrógeno, A es CH2, B es CH y n es 1, entonces al menos uno de R10, R11, R12, o R13 es diferente de hidrógeno; en donde alquilo es un alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificado, en donde alquenilo es un alquenilo C2-6, en donde alcoxi es un oxígeno substituido por un alquilo C1-10, en donde un profármaco es un éster alquílico o una alquil-amida del compuesto.