2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona para el tratamiento de gliomas.

2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona (2,4-ds-PBN) para su uso en un procedimiento de (a) tratamiento de un gliomamediante la inhibición de la vascularización,

del crecimiento o de la diseminación de dicho glioma, (b) inhibición deldesarrollo del glioma y (c) inhibición de la reaparición del glioma.

2, 4-Disulfonil fenil terc-butil nitrona para el tratamiento de gliomas

Antecedentes de la invención Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. con número de serie 61/093.661, presentada el 2 de septiembre de 2008.

1. Ámbito de la invención La presente invención se refiere de forma general a los campos de la oncología y de la quimioterapia. Más particularmente, concierne al uso de la 2, 4-disulfonil fenil terc-butil nitrona (2, 4-ds-PBN) , sola o en combinación con quimio o radioterapia, para tratar gliomas.

2. Descripción de la técnica relacionada Los gliomas son un grupo diverso de tumores cerebrales que se producen a partir de las células "gliales" normales del cerebro y/o sus células precursoras. El determinante más importante de supervivencia de los gliomas es el "grado" del glioma. Algunos determinantes secundarios de supervivencia son la edad en el diagnóstico, el estado de comportamiento y la extensión de la cirugía. Los pacientes con gliomas de grado bajo tienen un prolongado historial natural generalmente con largos tiempos de supervivencia, mientras que aquellos con gliomas de grado alto son mucho más difíciles de tratar con éxito y tienen tiempos de supervivencia más cortos. Todos los gliomas tienen signos y síntomas específicos que están relacionados principalmente con la ubicación y el tamaño del glioma.

Los gliomas del lóbulo temporal, por ejemplo, pueden provocar convulsiones, dificultad en el habla y/o pérdida de memoria. Los gliomas del lóbulo frontal pueden provocar convulsiones, cambios en el comportamiento, debilidad en las extremidades del lado opuesto del cuerpo y/o dificultad en el habla. Los gliomas occipitales pueden provocar pérdidas de visión. Los gliomas parietales pueden provocar pérdida de la orientación espacial, una sensación disminuida en el lado opuesto del cuerpo y/o incapacidad de reconocer objetos o personas familiares.

Los astrocitomas son tumores de glioma que se producen a partir de las células denominadas astrocitos o sus precursores. Los astrocitos son células del sistema nervioso central que apoyan la función neuronal. Los astrocitomas pueden clasificarse según sus características histológicas, que representan, en malignidad creciente, astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme. El astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multiforme se consideran gliomas de grado alto, mientras que el astrocitoma se considera un glioma de grado bajo. Los tumores de grado alto crecen rápidamente y pueden infiltrar fácilmente y diseminarse por el cerebro. Los astrocitomas de grado bajo también pueden infiltrarse en el cerebro pero habitualmente están más localizados y crecen lentamente durante un largo periodo de tiempo. Los tumores de grado alto son mucho más agresivos y requieren una terapia muy intensa. La mayoría de los tumores astrocíticos en niños son de grado bajo, mientras que en adultos la mayoría son de grado alto. Los astrocitomas pueden aparecer en cualquier parte del cerebro y de la médula espinal, sin embargo la mayoría se localiza en los hemisferios cerebrales.

Los oligodendrogliomas también son gliomas. Se producen a partir de los oligodendrocitos y/o sus células precursoras. Los oligodendrocitos normales proporcionan la mielina, una sustancia grasa que recubre los axones nerviosos del cerebro y de la médula espinal y permite que los nervios conduzcan los impulsos eléctricos de una forma más eficaz. Los oligodendrogliomas se clasifican como oligodendroglioma de grado bajo (menos agresivo) y oligodendroglioma anaplásico (más agresivo) . Más habituales que los oligodendrogliomas puros son los tumores de grado bajo y los anaplásicos, que son una mezcla de astrocitoma y oligodendroglioma ("oligoastrocitomas") .

Los oligodendrogliomas anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos son más sensibles a la quimioterapia citotóxica que los astrocitomas. Una elevada tasa de respuesta a la quimioterapia PCV (procarbacina (matulane) , CCNU (lomustina) , vincristina) ha hecho que el uso de este régimen, aunque no sea el cuidado estándar de estos tumores, sea al menos un tratamiento muy habitual. Los oligodendrogliomas de grado bajo también son sensibles a la quimioterapia, y puede usarse la PCV cuando comienzan a crecer tumores de grado bajo a pesar de una cirugía/terapia de radiación previa.

En 1983 se informó de que la cirugía más la terapia de radiación y la quimioterapia BCNU mejoraba significativamente la supervivencia de pacientes con glioma maligno, en comparación con los tratados con cirugía más terapia de radiación pero sin quimioterapia. En un estudio, tanto la procarbacina como la estreptozotocina demostraron un eficacia similar a la de la BCNU. Otros estudios demostraron que la BCNU sola es tan efectiva como la BCNU seguida de procarbacina, y que la PCNU no era mejor que la BCNU. En algunos estudios, se encontró que la combinación PCV era superior a la BCNU para gliomas anaplásicos, mientras que en otros estudios se consideran equivalentes.

Otra metodología implica el uso combinado de DFMO-PCV en el tratamiento de gliomas anaplásicos, extendiendo el estudio de Levin y col. (2000) . Sorprendentemente, y en notable contraste con los resultados observados para el glioblastoma multiforme, la combinación de DFMO y PCV aumentó significativamente la supervivencia global de los pacientes con gliomas anaplásicos. Es posible que una característica distintiva de la respuesta tumoral a la DFMO sea el nivel y la actividad de la enzima descarboxilasa de ornitina (ODC) . Es probable que un factor que distinga el beneficio de la DFMO sea el nivel tumoral de la ODC; los pacientes con niveles relativamente menores de ODC parecen responder mejor a las combinaciones DFMO y DFMO-nitrosourea. Esta conclusión se basa en observaciones publicadas que demuestran que (1) los niveles de ODC se correlacionan directamente con el grado de malignidad del glioma (Scalabrino y col. 1982; Scalabrino y Ferioli, 1985; Ernestus y col., 1992; 1996) ; (2) el hecho de que no se haya observado actividad DFMO (+/-metilglioxal bisguanilhidrazona) en glioblastomas multiformes y se haya observado mejor en gliomas anaplásicos de grado intermedio (Levin y col., 1992; 1995) con menores niveles de ODC; y (3) en combinación con una nitrosourea, no se observó actividad en glioblastomas multiformes y se observó mejor en gliomas anaplásicos de grado intermedio (Prados y col., 1989; Levin y col., 2000 con menores niveles de ODC.

Los inventores han demostrado la eficacia de la fenil-terc-butil-nitrona (PBN) como un potencial fármaco anti-glioma en el pretratamiento de un modelo de implantación de glioma C6 en rata (Doblas y col., 2008) . Los resultados de la RM de ratas no tratadas demostraron la invasividad difusa de los gliomas C6, con una cierta angiogénesis asociada. Se encontró que la administración de PBN como pretratamiento inducía claramente una disminución en la tasa de crecimiento y la regresión del tumor, así como que evitaba la angiogénesis. Sin embargo, el postratamiento con PBN tenía poco efecto sobre la regresión tumoral en comparación con el pretratamiento. Los hallazgos de la RM rivalizaban con los de las evaluaciones por inmunotinción de los marcadores de la histología y la angiogénesis.

Además de los ensayos clínicos controlados basados en supervivencia, se han ensayado otros muchos agentes en estudios basados en respuestas de pacientes con glioma. A pesar de ello, hay una necesidad de terapias eficaces y mejoradas para los gliomas anaplásicos.

Resumen de la invención Por lo tanto, según la presente invención, se prevé un tratamiento de un glioma en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto con glioma una dosis del derivado 2, 4-disulfonilo de la fenil-terc-butil nitrona eficaz para inhibir el crecimiento de dicho glioma. El sujeto humano puede tener un glioma recurrente o metastásico, o haber fracasado previamente una o más terapias anti-glioma. La dosis eficaz puede ser desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día. La administración puede ser mediante una administración con la dieta, tal como mediante el complemento de un componente alimenticio. La cantidad eficaz es desde aproximadamente el 0, 005 % p/p hasta aproximadamente el 0, 1 % p/p de la dieta que se está administrando. El glioma puede ser un astrocitoma, un oligodendroglioma o un glioblastoma multiforme. El procedimiento puede también comprender adicionalmente una terapia anti-glioma secundaria, tal como quimioterapia, incluyendo lomustina, vincristina, matulane, PCV, BCNU, CCNU y/o DFMO, radiación o cirugía. El tratamiento puede comprender inhibir la vascularización, el crecimiento o la diseminación de un glioma, reducir la... [Seguir leyendo]

1. 2, 4-disulfonil fenil terc-butil nitrona (2, 4-ds-PBN) para su uso en un procedimiento de (a) tratamiento de un glioma mediante la inhibición de la vascularización, del crecimiento o de la diseminación de dicho glioma, (b) inhibición del desarrollo del glioma y (c) inhibición de la reaparición del glioma.

2. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que el procedimiento incluye la administración de 2, 4-ds-PBN a través de una vía que requiere el subsiguiente paso de la 2, 4-ds-PBN a través de la barrera hematoencefálica.

3. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 2, en el que la vía es enteral, intravenosa o intraarterial.

4. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 3, en el que la vía enteral es un complemento dietético de un componente alimenticio, o está en forma de una píldora o un líquido.

5. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 4, en el que la cantidad eficaz de la 2, 4-ds-PBN es desde aproximadamente el 0, 005 % p/p hasta aproximadamente el 0, 1 % p/p de la dieta que se está administrando.

6. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que el procedimiento incluye la administración de la 2, 4-ds-PBN en una dosis que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día.

7. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho glioma es un astrocitoma, un oligodendroglioma o un glioblastoma multiforme.

8. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1 (a) , en el que el glioma es un glioma recurrente o metastásico, o en el que el glioma ha sido tratado previamente con una o más terapias anti-glioma y estas terapias han fracasado.

9. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que el procedimiento (a) está apoyado por una terapia antiglioma secundaria, en particular, por radiación, cirugía o quimioterapia, tal como lomustina, vincristina, matulane, PCV (una combinación farmacológica de matulane, lomustina y vincristina) , BCNU (carmustina) , CCNU (lomustina) y/o DFMO (eflornitina) .

10. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que el procedimiento (b) es para el tratamiento de un sujeto que tiene antecedentes familiares de cáncer o que ha sido expuesto a un entorno carcinógeno, en particular, en el que el entorno carcinógeno incluye la exposición a compuestos N-nitrosos o a radiación X.

11. 2, 4-ds-PBN para el uso de la reivindicación 1, en el que el procedimiento (c) está apoyado por un segundo agente que inhibe la aparición de gliomas.