Válvula cardiaca bioprotésica compuesta por un tejido biológico y un polifosfaceno representado por la fórmula (I):

donde n oscila entre 2 e ∞, y

R1 a R6 son grupos seleccionados independientemente entre alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, haloariloxi, alquilotiolato, arilotiolato, alquilosulfonilo, alquiloamino, dialquiloamino o heterocicloalquilo, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, o heteroaril, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos

Válvula cardiaca bioprotésica con polifosfaceno.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a implantes bioprotésicos, tales como válvulas cardiacas bioprotésicas que presentan propiedades antitrombogénicas, de biocompatibilidad y de hemocompatibilidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las válvulas cardiacas desempeñan un papel fundamental en la función circulatoria, al mantener el flujo sanguíneo unidireccional abriéndose y cerrándose como resultado de las diferencias de presión acaecidas en cualquiera de sus lados. No obstante, las válvulas cardiacas naturales pueden presentar disfunciones debido a una pluralidad de causas patológicas, tales como la estenosis y la insuficiencia. Una válvula cardiaca estenótica no se abre por completo, debido a la rigidificación del tejido valvular, por lo que el corazón precisa efectuar un mayor trabajo para obligar a la sangre a pasar a través de la válvula. Una insuficiencia valvular provoca una circulación ineficaz de la sangre, al permitir el reflujo de la sangre a su cámara de origen.

En muchos pacientes se puede sustituir una válvula cardiaca enferma por una válvula cardiaca protésica. Las válvulas protésicas pueden clasificarse de forma amplia en dos tipos principales: mecánicas y bioprotésicas. Las válvulas mecánicas se construyen exclusivamente a partir de materiales sintéticos, y resultan excelentes en lo que respecta a su durabilidad. Las válvulas cardiacas mecánicas tradicionales pueden generar unas adecuadas características de rendimiento en términos de flujo y pueden durar más que las válvulas bioprotésicas, aunque las válvulas mecánicas presentan una serie de desventajas. Las válvulas cardiacas mecánicas requieren una prolongada terapia anticoagulatoria, que a veces puede ser de por vida, para reducir el riesgo de trombosis y embolismo. Dicho régimen convierte en la práctica a los pacientes con válvulas cardiacas mecánicas en personas situadas al borde de la hemofilia. Asimismo, los pacientes que llevan válvulas cardiacas mecánicas están sujetos a unas estrictas limitaciones en materia de dieta y/o de actividad, y la válvula cardiaca mecánica puede producir un molesto sonido de "clic".

Las válvulas bioprotésicas o biológicas incluyen cualquier válvula que incorpore tejido biológico, y pueden clasificarse ampliamente en dos tipos principales: las de "tipo injerto", en las que la práctica totalidad de la válvula se ha injertado procedente de otra persona; y las de "tipo-tejido", que se construyen total o parcialmente con elementos de tejidos naturales, tales como las valvas de la válvula. En el caso de las válvulas tipo injerto, la válvula cardiaca real se recupera de un donante humano fallecido (homoinjertos o aloinjertos) o de un cerdo u otro mamífero al que se ha sacrificado (xenoinjertos) . La válvula recuperada puede conservarse y/o esterilizarse, y por ejemplo, los homoinjertos suelen conservarse mediante crionización, mientras que los xenoinjertos suelen reticularse, normalmente en una solución de glutaraldehído.

Las válvulas cardiacas bioprotésicas de tipo tejido comprenden conjuntos a los que se han incorporado diversas cantidades de material biológico. Normalmente, el tejido biológico se obtiene a partir de válvulas cardiacas o del pericardio de animales mamíferos del género bovino (ganado) , equino (caballos) porcino (cerdo) , u otros. Por ejemplo, algunas de estas válvulas incluyen valvas obtenidas a partir de materiales naturales (normalmente porcinos) y siguen incluyendo la estructura natural de soporte o anillo en la pared aórtica. En otras válvulas, las valvas obtenidas a partir de materiales naturales (normalmente, del pericardio bovino) se ajustan y se acoplan a una estructura sintética, aproximadamente anular, o anillo, que imita la función de la pared aórtica natural. En otras válvulas, tanto las valvas como el anillo de soporte anular están compuestas por biopolímeros tales como el colágeno y/o la elastina. Todas estas válvulas, que incluyen algunos tejidos biológicos o biopolímeros, se denominarán en este documento válvulas bioprotésicas, e incluyen algunos elementos del tipo denominado "válvulas con stent", que incluyen un stent y un elemento de válvula biológica.

Las válvulas cardiacas bioprotésicas suelen tener una duración inferior a la de las válvulas mecánicas, pero pueden aliviar algunos de riesgos asociados a las válvulas mecánicas, tales como mitigar el riesgo de formación de coágulos sanguíneos, posibles trombosis y embolismos, y/o la necesidad de una terapia anticoagulatoria a largo plazo. De este modo, los problemas relacionados con la necesidad de anticoagulantes suelen plantearse a corto plazo en el caso de las válvulas de tejido, y es poco frecuente que fallen de forma abrupta. Por otra parte, el diseño de las válvulas cardiacas bioprotésicas se aproxima más al de la válvula natural, tienen una mejor hemodinámica, y no causan daños a las células sanguíneas. No obstante, las válvulas cardiacas biológicas no dejan de presentar ciertos riesgos. Las válvulas cardiacas biológicas son susceptibles de degenerarse y/o calcificarse como resultado de la fijación del glutaraldehído, de las tensiones mecánicas, y del fosfato cálcico depositado en sus superficies. Debido a la degeneración de las válvulas cardiacas biológicas, este tipo de válvulas suele durar de 10 a 15 años, y suele ser necesaria una intervención quirúrgica adicional para reparar o sustituir la válvula.

El documento DE 19613048 A describe un implante artificial con un revestimiento antitrombogénico de polifosfaceno, poli[bis (trifluoroetoxi) -fosfaceno]. El implante puede consistir en una válvula cardiaca artifical de carbono pirolizado.

El documento US 2005/0136093 describe un implante que comprende un polifosfaceno de la fórmula (I) .

El documento WO 01/28604 A describe la preparación de valvas de válvulas cardiacas porcinas en contacto con un fijador para su implantación.

Por lo tanto, es necesario disponer de válvulas cardiacas biológicas o bioprotésicas mejoradas, que presenten unas buenas propiedades antitrombogénicas, de biocompatibilidad y de hemocompatibilidad. Dichas válvulas cardiacas bioprotésicas deberían ser menos susceptibles de degenerarse y/o calcificarse, así como mejorar significativamente la vida útil total del implante.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención aporta una válvula cardiaca bioprotésica compuesta por un tejido biológico y un 10 polifosfaceno representado por la fórmula (I) :

donde n oscila entre 2 e ∞; y R1 a R6 son grupos seleccionados independientemente entre el alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, haloariloxi, alquilotiolato, arilotiolato, alquilosulfonilo, alquiloamino, dialquiloamino o heterocicloalquilo, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, o heteroaril, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir del nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos.

La presente invención también facilita un procedimiento de fabricación de una válvula cardiaca bioprotésica, incluyendo proporcionar un tejido biológico y poner en contacto con el tejido biológico con un polifosfaceno de acuerdo con la fórmula (I) , que se muestra en este documento. Por ejemplo, el polifosfaceno de la fórmula (1) puede aplicarse a la superficie de la válvula bioprotésica poniendo simplemente en contacto la superficie de la válvula cardiaca bioprotésica con el polifosfaceno, pudiendo el polifosfaceno adoptar cualquier forma, encontrándose normalmente como una solución, con o sin otros componentes tales como un agente tensioactivo o fijador.

La presente invención también aporta un procedimiento de fabricación de una válvula cardiaca bioprotésica que comprenda la combinación de un: polímero poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno], un agente fijador, un agente tensioactivo y un disolvente orgánico soluble poli[bis (trilluoro-etoxi) fosfaceno] para formar una solución; y la aplicación (puesta en contacto) de la solución al implante bioprotésico. La fracción trifluoroetoxi de este polifosfaceno es el grupo 2, 2, 2-trifluoroetoxi, OCH2CF3.

La presente invención también facilita un procedimiento de tratamiento de una válvula cardiaca bioprotésica que comprende poner en contacto con el tejido de la válvula con un polifosfaceno... [Seguir leyendo]

1. Válvula cardiaca bioprotésica compuesta por un tejido biológico y un polifosfaceno representado por la fórmula (I) :

donde n oscila entre 2 e ∞, y R1 a R6 son grupos seleccionados independientemente entre alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, haloariloxi, alquilotiolato, arilotiolato, alquilosulfonilo, alquiloamino, dialquiloamino o 5 heterocicloalquilo, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, o heteroaril, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos.

2. Válvula cardiaca bioprotésica según la reivindicación 1, en la que al menos uno de los grupos R1 a R6 es un grupo alcoxi sustituido con al menos un átomo de flúor.

10 3. Válvula cardiaca bioprotésica de la reivindicación 1, en la que el polifosfaceno es poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno].

4. Válvula cardiaca bioprotésica de la reivindicación 1, en la que el polifosfaceno se utiliza como revestimiento, se difunde, impregna, injerta o se lleva a cabo cualquier combinación de estas técnicas en o sobre el tejido biológico.

5. Válvula cardiaca bioprotésica de la reivindicación 1, en la que el revestimiento de polifosfaceno aplicado al tejido biológico tiene un espesor comprendido entre 1 nm a 100 μm.

15 6. Válvula cardiaca bioprotésica de la reivindicación 1, en la que el polifosfaceno tiene un peso molecular medio comprendido entre 10 y 13 millones de Daltons.

7. Válvula cardiaca bioprotésica de la reivindicación 1, en la que el tejido biológico comprende al menos una válvula cardiaca de mamífero, un pericardio de mamífero, o un injerto vascular de mamífero.

8. Procedimiento para fabricar una válvula cardiaca bioprotésica, que incluye:

-proporcionar un tejido biológico; y -poner en contacto con el tejido biológico con un polifosfaceno según la fórmula (I) :

donde n oscila entre 2 e ∞, y R1 a R6 son grupos seleccionados independientemente entre el alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, haloariloxi, alquilotiolato, arilotiolato, alquilosulfonilo, alquiloamino, dialquiloamino o 25 heterocicloalquilo, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, o heteroaril, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir del nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el polifosfaceno se utiliza como revestimiento, se difunde, impregna, injerta o se lleva a cabo cualquier combinación de estas técnicas en o sobre el tejido biológico.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que al menos uno de los grupos R1 a R6 es un grupo alcoxi sustituido con al menos un átomo de flúor.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el polifosfaceno es un poli[bis (trithioroetoxi) fosfaceno].

12. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el tejido biológico comprende al menos una válvula cardiaca de mamífero, un pericardio de mamífero, o un injerto vascular de mamífero.

13. Procedimiento según la reivindicación 8, que incluye adicionalmente combinar el polifosfaceno, un agente fijador,

un agente tensioactivo y un disolvente orgánico soluble para formar una solución de polifosfaceno antes de poner en 5 contacto el tejido biológico con dicha solución de polifosfaceno.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el polifosfaceno es poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno].

15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente fijador se selecciona entre formaldehído, glutaraldehído, o una combinación de ambos.

16. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente tensioactivo se selecciona entre un polisorbato, un poloxámero, glicerol, iminas de polietileno, quitosanos, poliallilaminas, pirrolidona de polivinilo, PVP, DEAE, dextrano o una combinación de los mismos.

17. Procedimiento para mejorar las propiedades antitrombogénicas, de biocompatibilidad o hemocompatibilidad de una válvula cardiaca bioprotésica, que comprende:

-poner el contacto la válvula cardiaca bioprotésica con un polifosfaceno según la fórmula (I) , donde n oscila entre 2 e ∞, y R1 a R6 son grupos seleccionados independientemente entre el alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, haloariloxi, alquilotiolato, arilotiolato, alquilosulfonilo, alquiloamino, dialquiloamino o heterocicloalquilo, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, o heteroaril, comprendiendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir del nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o una combinación de los mismos, donde el polifosfaceno polifosfaceno se utiliza como revestimiento, se difunde, impregna, injerta o se lleva a cabo cualquier combinación de estas técnicas en o sobre la válvula cardiaca bioprotésica.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el espesor del revestimiento de polifosfaceno aplicado a la 25 válvula cardiaca bioprotésica varía entre 1 nm y 100 μm.

19. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que al menos uno de los grupos R1 a R6 es un grupo alcoxi sustituido con al menos un átomo de flúor.

20. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el polifosfaceno es un poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno]

21. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el polifosfaceno tiene un peso molecular de 10 a 13 millones 30 de Daltons.

22. Procedimiento según la reivindicación 17, que comprende adicionalmente -combinar el polifosfaceno, un agente fijador, un agente tensioactivo y un disolvente orgánico soluble en polifosfaceno para formar una solución de polifosfaceno antes de poner en contacto la válvula cardiaca con dicha solución de polifosfaceno, donde -el polifosfaceno es un poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno]; -el agente fijador se selecciona entre formaldehído, glutaraldehído, o una combinación de ambos; y -el agente tensioactivo se selecciona entre un polisorbato, un poloxámero, glicerol o una combinación de los mismos.

24. Procedimiento de fabricación de una válvula cardiaca bioprotésica que comprende -proporcionar una válvula cardiaca procedente de un mamífero; y -poner el contacto la válvula cardiaca procedente de un mamífero con un poli[bis (trifluoroetoxi) -fosfaceno]; donde el poli[bis (trifluoroetoxi) fosfaceno] se utiliza como revestimiento, se difunde, impregna, injerta o se lleva a cabo cualquier combinación de estas técnicas con la válvula cardiaca de mamífero.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden 5 excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

• DE 19613048 A [0007] • US 20050136093 A1 [0025]

• US 20050136093 A [0008] • US 7265199 B [0051]

• WO 0128604 A [0009] • US 3656185 A [0055]

• DE 19613048 [0025] • US 4106129 A [0055]

• US 20030157142 A1 [0025] • US 20030157142 A [0066]