Una preparación virosómica que comprende antígeno de hemaglutinina (HA) de la gripe en la que la preparaciónno contiene adyuvante adicional,

para uso como vacuna intradérmica contra la gripe en sujetos humanos.

Vacuna intradérmica contra la gripe

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la medicina y en particular al campo de las enfermedades infecciosas. Más en particular, la invención se refiere a vacunas que comprenden virosomas en la fabricación de medicamentos para el tratamiento profiláctico de la infección de la gripe.

Antecedentes de la invención

Los virus de la gripe, miembros de la familia de Orthomyxoviridae, son los agentes causantes de epidemias anuales de enfermedad respiratoria aguda. Las epidemias y pandemias de gripe se siguen cobrando vidas humanas y producen impacto en la economía global. Solamente en EE.UU. 50 millones de personas padecen gripe cada año. Se calcula que los fallecimientos anuales en todo el mundo (1972-1992) son 60.000 (estadísticas de CDC) . Además de las epidemias estacionales, ha habido tres casos importantes de estallidos de pandemia de gripe durante el pasado siglo. El ejemplo clásico de pandemia de gripe grave fue la "gripe española" en 1918-1919 que mató a una población que se calculó de 40 a 50 millones de personas en todo el globo. Otras pandemias ocurrieron en 1957 (gripe asiática, que se calculó de un millón de fallecimientos) , y en 1968 (gripe de Hong-Kong, que se calculó de

700.000 fallecimientos) . Se ha encontrado ahora que se pueden introducir en la población humana virus (letales) de gripe aviar y ha llegado a quedar claro que en ciertos casos era efectivamente posible la transmisión de un ser humano a otro ser humano de dichos virus aviares o sus componentes letales.

Las infecciones con virus de la gripe se asocian con un amplio espectro de dolencias y complicaciones que dan como resultado morbilidad y mortalidad sustanciales en todo el mundo, especialmente en personas mayores y pacientes con dolencias crónicas. La vacunación contra la gripe es lo más eficaz para prevenir las complicaciones, a menudo fatales, asociadas con esta infección, y se ha hecho gran esfuerzo para el desarrollo de vacunas contra la gripe.

Actualmente, se usan tres tipos de vacuna de la gripe inactivada: virus completo, producto fraccionado y antígeno de superficie o vacunas con subunidades. Todas las vacunas estacionales contienen las glicoproteínas de superficie, proteínas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) , de las cepas de los virus de la gripe que se espera que van a estar en circulación en la población humana en el año siguiente. Las cepas que suministran las proteínas HA y NA incorporadas en la vacuna, se hacen crecer en huevos de gallina con embriones, y las partículas víricas se purifican subsiguientemente antes del procesamiento posterior.

La necesidad del ajuste anual de las vacunas contra la gripe se debe a la variación del antígeno causada por los procesos que se conocen como "deriva antigénica" o "giro antigénico". La deriva antigénica se produce por acumulación de una serie de mutaciones puntuales tanto en la proteína HA como en la NA de un virus que da como resultado sustituciones de aminoácidos. Estas sustituciones impiden la unión anticuerpos neutralizantes, inducidos por infección previa, y la nueva variante puede infectar al hospedador. El giro antigénico es la aparición de nuevos subtipos por reagrupamiento genético entre virus de la gripe A animales (a menudo aviares) y humanos. Las cepas de pandemias de 1957 (H2N2) y 1968 (H3N2) son ejemplos de virus reagrupados mediante los cuales se introdujeron genes que codificaban HA y/o NA aviares en virus que estaban en circulación en seres humanos, los cuales se pudieron extender subsiguientemente entre la población humana.

Sobre la base de exploraciones epidemiológicas sobre cientos de Centros Nacionales de la Gripe en todo el mundo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda anualmente la composición de la vacuna contra la gripe, habitualmente en febrero para el hemisferio norte, y en septiembre para el hemisferio sur. Esta práctica limita la ventana de tiempo para la producción y estandarización de la vacuna a un máximo de nueve meses.

En caso de demanda urgente de muchas dosis de vacuna, por ejemplo cuando surge un nuevo subtipo de virus de la gripe A por giro antigénico y deriva antigénica, y es necesaria una provisión elevada de vacunas, la disponibilidad limitada de huevos puede dificultar la producción rápida de vacunas. Inconvenientes adicionales de este sistema de producción son la falta de flexibilidad, el riesgo de presencia de toxinas y los riesgos de virus adventicios, particularmente retrovirus, y problemas de esterilidad. Algunas cepas crecen en los huevos más rápidamente que otras, lo que puede dificultar la rapidez con la que se suministran finalmente dichas vacunas. Con todo ello, estos inconvenientes presentan un problema grave en la práctica actual de la producción de la vacuna contra la gripe que usa dichos huevos de gallina con embriones. El uso de un sistema de cultivo celular para la producción de vacuna contra la gripe para epidemias y pandemias es por tanto una alternativa de producción atractiva y fiable. El uso de líneas celulares de adenovirus-E1 transformadas e inmortalizadas para producción de virus de la gripe se describe en el documento WO 01/38362.

La vacuna anual contra la gripe contiene típicamente antígenos de dos cepas de virus de la gripe A y de una cepa de gripe B. Una dosis estándar inyectable de 0, 5 ml generalmente contiene 15 !g de componente de antígeno de

hemaglutinina (HA) de cada cepa, que suman hasta 45 !g de HA en total, según se miden por análisis único de inmunodifusión radial.

Debido al aumento de la población mundial, las economías crecientes y emergentes, la intensificación de los viajes internacionales, la creciente extensión de las epidemias anuales de gripe, la amenaza de pandemias mundiales de gripe, y las limitaciones de las instalaciones disponibles de producción en el mundo, es deseable conseguir respuestas inmunitarias protectoras en los seres humanos con vacunas que tengan propiedades mejoradas en comparación con el estándar que se usa en el presente; también es deseable usar vacunas con dosis más bajas (para ahorro de dosis) , al tiempo que se obtiene un nivel similar de inmunidad protectora. Sin embargo, cuando se consideran dosis más bajas, se pueden considerar agentes estimuladores de inmunidad tales como los adyuvantes a base de aluminio. Sin embargo, la aplicación de aluminio en vacunas contra la gripe generalmente no se hace debido a los efectos laterales adversos tales como el dolor en el sitio de inyección.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra (A) la tasa (%) de seroconversión (SC) , (B) el aumento de multiplicador-GMT (estándar >2, 5 veces) , y (C) la tasa (>70 %) de seroprotección (SP) en los vacunados entre 18 y 60 años de edad, después de suministro intramuscular (IM) o suministro intradérmico (ID) , para la cepa A/Nueva Caledonia (barras de la izquierda) , la cepa A/Hiroshima (barras del medio) y la cepa B/Malaysia (barras de la derecha) .

La figura 2 muestra (A) la tasa (%) de seroconversión, (B) el aumento de multiplicador-GMT (estándar >2, 5 veces) , y

(C) la tasa (>70 %) de seroprotección en vacunados mayores de 60 años de edad, después de suministro intramuscular (IM) para la cepa A/Nueva Caledonia (barras de la izquierda) , la cepa A/Hiroshima (barras del medio) y la cepa B/Malaysia (barras de la derecha) .

La figura 3 muestra que la mayoría de los estándar de EMEA se cumplieron, en la que a + (más) indica cumplimiento del estándar, y a- (menos) indica que no se cumplió el estándar.

La figura 4 muestra las tasas de seroconversión y seroprotección en un estudio que implica la administración de 3, 4, 5 y 6 !g de antígeno de HA de tres cepas de gripe en una dosis intradérmica única, comparadas con una dosis alta (15 !g de HA de cada cepa) que se administra intramuscularmente y comparadas con una dosis baja (3 !g de HA de cada cepa) que se administra por vía intradérmica con un dispositivo de NanoPass (generalmente denominado dispositivo MicronJet) . El estudio fue una prueba clínica de Fase II que implicaba a 56 individuos humanos en cada grupo de estudio, y la aplicación de la vacuna contra la gripe Inflexal® de la campaña de la gripe 2007/2008.

La figura 5 muestra las tasas GMT previas y posteriores a la vacunación en los grupos que recibieron 3, 4, 5 y 6 !g de HA de cada cepa.

La figura 6 muestra la seroconversión, seroprotección y aumento... [Seguir leyendo]

1. Una preparación virosómica que comprende antígeno de hemaglutinina (HA) de la gripe en la que la preparación no contiene adyuvante adicional, para uso como vacuna intradérmica contra la gripe en sujetos humanos.

2. Una preparación para uso como vacuna intradérmica contra la gripe en sujetos humanos, según la reivindicación 1, que comprende antígeno de HA de dos o más cepas de virus de la gripe.

3. Una preparación para uso como vacuna intradérmica contra la gripe en sujetos humanos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la concentración de antígeno de HA de cada cepas de gripe está entre 1 y 10 !g por cepas de gripe, preferiblemente aproximadamente 3, 0 !g por cepas de gripe.

4. Una preparación para uso como vacuna intradérmica contra la gripe en sujetos humanos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha preparación no contiene la combinación trivalente de antígenos de HA de cepas de gripe A/Nueva Caledonia/20/99, A/Moscú/10/99 y B/Hong Kong/330/2001.

5. Uso de una preparación virosómica que comprende antígeno de HA de la gripe en la fabricación de una vacuna contra la gripe para administración intradérmica en sujetos humanos, en el que la preparación no contiene adyuvante adicional.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que dicha preparación comprende antígeno de HA de dos o más cepas de virus de la gripe.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en el que la concentración de antígeno de HA de cada cepas de gripe está entre 1 y 10 !g por cepas de gripe, preferiblemente aproximadamente 3, 0 !g por cepas de gripe.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que dicha vacuna se fabrica en un volumen de dosis única de aproximadamente 0, 1 ml.

9. Un kit que comprende:

a) una preparación virosómica que comprende antígeno de hemaglutinina (HA) para la vacunación de sujetos humanos contra la gripe, en la que la preparación no contiene adyuvante adicional y en la que la preparación no contiene antígenos de virus distintos de los virus de la gripe; y

b) un dispositivo de suministro adecuado para suministro intradérmico de vacunas.

10. Un kit según la reivindicación 9, en el que dicho dispositivo de suministro contiene dos o más canales de suministro separados, tales como microagujas o MicroPyramids, preferiblemente dicho dispositivo de suministro contiene cuatro o más canales de suministro separados.

11. Un kit según la reivindicación 9 o la 10, en el que la preparación virosómica comprende antígeno de HA de dos o más cepas de virus de la gripe.

12. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que la concentración de antígeno de HA de cada cepas de gripe está entre 1 y 10 !g por cepas de gripe, preferiblemente aproximadamente 3, 0 !g por cepas de gripe.

13. Un kit según una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que dicha preparación no contiene la combinación trivalente de antígenos de HA de cepas de gripe A/Nueva Caledonia/20/99, A/Moscú/10/99 y B/Hong Kong/330/2001.