Utilización de un undecapéptido cíclico para la preparación de un medicamento administrable durante situaciones isquémicas miocárdicas.

Undecapéptido cíclico que tiene la estructura de fórmula (I)**Fórmula**

para su utilización como medicamento durante una situación de isquemia miocárdica que necesita elrestablecimiento del flujo sanguíneo y que se debe administrar previamente y/o durante el restablecimiento de dichoflujo sanguíneo.

Utilización de un undecapéptido cíclico para la preparación de un medicamento administrable durante situaciones isquémicas miocárdicas.

La presente invención se refiere a la utilización de un undecapéptido cíclico para la preparación de un medicamento administrable durante una situación de isquemia miocárdica.

Las isquemias miocárdicas se definen como un desequilibrio entre las necesidades y los aportes de oxígeno. Este desequilibrio lleva a un trastorno de la función cardiaca. Las isquemias miocárdicas están, en la gran mayoría de los casos, causadas por una insuficiencia de la circulación sanguínea hacia el tejido muscular cardiaco, privando o disminuyendo drásticamente así las células miocárdicas en el aporte de oxígeno. Estas isquemias pueden estar debidas a la obstrucción de un vaso (trombosis) o a la reducción del diámetro interno de una arteria (estenosis) o a una disminución del flujo sanguíneo coronario (hipoperfusión) tal como en los estados de insuficiencia circulatoria durante una sepsis severa con choque endotoxinémico. En lo referente a la sepsis severa, ésta conlleva también una disfunción hemodinámica con una depresión miocárdica directa.

La reperfusión se define como el restablecimiento de una circulación sanguínea adecuada dentro de un tejido isquémico que permite alcanzar nuevamente el equilibrio entre necesidades y aportes de oxígeno. La reperfusión durante interrupción completa del flujo sanguíneo coronario se efectúa por desobstrucción de la arteria ocluida.

Los infartos son provocados por las isquemias. El término infarto define un foco circunscrito de necrosis tisular. Así, el infarto del miocardio conlleva la destrucción de una parte del corazón debido a la muerte de las células del músculo cardiaco.

El infarto del miocardio es una enfermedad desafortunadamente muy frecuente. A título de ejemplo, en Francia, aproximadamente 180.000 a 200.000 personas al año padecen esta enfermedad predominante en el hombre. Aparece, con preferencia, en los sujetos que tienen unos factores de riesgos cardiovasculares tales como el consumo de tabaco, la obesidad, una diabetes, la hiperlipidemia o una hipertensión arterial.

Durante la sepsis severa, una hipoperfusión miocárdica está acompañada de una depresión miocárdica directa. Hoy en día, no está claro qué mecanismo es el predominante (hipoperfusión o depresión miocárdica por unas citoquinas circulantes) que conduce a una disminución de la función del miocardio. Sin embargo, es bien conocido que el paciente con sepsis severa sufre frecuentemente una insuficiencia cardiovascular con disfunción miocárdica.

El infarto agudo del miocardio ("Acute Myocardial Infarction", "AMI") constituye una urgencia cardiológica absoluta que implica una atención por parte de los servicios médicos y hospitalarios especializados con un tratamiento de la fase aguda que tiene como objetivo reperfundir el músculo cardiaco isquémico y prevenir y/o limitar las complicaciones posibles relacionadas con el infarto, que ocasionan frecuentemente el fallecimiento de los pacientes en las primeras horas o los primeros días.

La extensión del infarto del miocardio es un elemento determinante para la recuperación funcional contráctil del miocardio y del pronóstico a largo plazo de los pacientes.

A pesar de que la perfusión protege indiscutiblemente unas células miocárdicas de la muerte celular causada por la persistencia de la isquemia, ésta se acompaña también de efectos nocivos sobre la función contráctil (sideración miocárdica) , el ritmo cardiaco (aparición de arritmias) y la perfusión tisular ("no-reflow") . Unos datos recientes indican incluso que la reperfusión puede también paradójicamente matar una parte de las células reperfusionadas (necrosis de reperfusión) .

Durante la reperfusión del infarto del miocardio, unos medicamentos que pertenecen a unas clases terapéuticas diferentes tales como, por ejemplo, las de los inhibidores de la agregación plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico, la de los beta-bloqueantes, la de los inhibidores de la enzima de conversión (IEC) o la de las estatinas, tienen un aporte beneficioso sobre el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos o de otros medicamentos disponibles actualmente administrados durante la reperfusión es capaz de limitar el tamaño del infarto del miocadrio.

Por el contrario, la repetición de episodios de isquemia-reperfusión de duración corta (que no provocan por sí mismos ninguna lesión celular irreversible) realizada o bien antes ("pre-acondicionamiento") o bien después ("postacondicionamiento") del periodo de isquemia responsable del infarto, han mostrado in vivo un efecto protector endógeno y una limitación del tamaño del infarto. Sin embargo, las terapias de pre-acondicionamiento no son aplicables en clínica a los pacientes AMI por razones fisiopatológicas y prácticas. En cuanto a los tratamientos de post-acondicionamiento, éstos se aplican sólo a un número limitado de pacientes que presentan un infarto agudo de miocardio, como los que pueden ser tratados por angioplastia coronaria transluminal percutánea.

A pesar de que los mecanismos celulares y enzimáticos implicados en las lesiones necróticas del miocardio debidas a una isquemia-reperfusión no están completamente dilucidadas, Di Lisa et al. tienen la opinión, en J. Biol. Chem., 2001, 276 (4) , 2571-2575, de que la abertura de poros situados en la membrana interna de la mitocondria, denominados poros de transición de permeabilidad mitocondrial ("Mitochondrial Permeability Transition Pore", MPTP) desempeña un papel preponderante en la muerte de las células del miocardio durante una reperfusión después de la isquemia. Así, una acción inhibidora directa o indirecta de la abertura de estos MPTP por un medicamento tal como la Ciclosporina A conduce a una disminución del efecto nocivo de los fenómenos inducidos por una isquemia-reperfusión sobre la viabilidad del tejido cardiaco.

Sin embargo, dos puntos sugieren que una simple inhibición del MPTP, a pesar de ser necesaria, no es suficiente para obtener un efecto protector del miocardio en las situaciones de isquemia-reperfusión antes mencionadas. Por un lado, existen unos inhibidores de MPTP como el glutatión, que presenta un efecto aditivo con la Ciclosporina A sobre la inhibición del MPTP. Sin embargo, no obstante, no se obtiene una protección de los fenómenos inducidos por la isquemia-reperfusión, o se obtiene únicamente si el tratamiento está asociado a otros factores protectores tal como la recuperación de la función contráctil del miocardio. Por otro lado, la cronología de administración propuesta por diferentes autores en los modelos experimentales es cuestionable para obtener unos efectos beneficiosos inducidos por la inhibición del MPTP. La administración propuesta en muchos modelos experimentales corresponde a una perfusión continua del corazón antes, durante y después del periodo de isquemia, prosiguiéndose durante todo o parte de la fase de reperfusión. Este aspecto de administración no es aplicable tal cual en clínica, y el modo de administración óptimo no se conoce.

Así, nuevas terapias adyuvantes que deben ser administradas durante la reperfusión, que tienen por efecto cardioprotector limitar el tamaño de la necrosis del miocardio y mejorar su función, son necesarias en el tratamiento de ciertas situaciones de isquemia-reperfusión miocárdicas, en particular durante un infarto agudo del miocardio y/o de una depresión y disfunción del miocardio debidos a una sepsis severa.

Además, el intervalo de tiempo durante la cual el medicamento se administra es importante. La administración del medicamento debe empezar imperativamente antes de la reperfusión, y proseguirse eventualmente durante esta, a fin de obtener el beneficio esperado en término de limitación del tamaño del infarto del miocardio, de la recuperación contráctil muscular y de la supervivencia del paciente.

El objetivo de la presente invención es poner a disposición del terapeuta una medicación que le permita tratar ciertas situaciones de isquemias miocárdicas, en particular durante un infarto agudo y/o tras una sepsis severa, en el tratamiento adyuvante para la reperfusión miocárdica y que tiene por efecto limitar el tamaño del infarto y mejorar su función.

Se ha descubierto, de manera muy sorprendente, que este objetivo se puede alcanzar mediante la utilización de un undecapéptido... [Seguir leyendo]

1. Undecapéptido cíclico que tiene la estructura de fórmula (I)

Fórmula (I)

para su utilización como medicamento durante una situación de isquemia miocárdica que necesita el restablecimiento del flujo sanguíneo y que se debe administrar previamente y/o durante el restablecimiento de dicho flujo sanguíneo.

2. Undecapéptido cíclico para su utilización según la reivindicación 1, cuando dicha situación se manifiesta por una disfunción cardiaca.

3. Undecapéptido cíclico para su utilización según la reivindicación 2, cuando dicha disfunción cardiaca es la consecuencia de lesiones celulares cardiacas.

4. Undecapéptido cíclico para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando dicha situación de isquemia miocárdica se encuentra entre el grupo de las enfermedades siguientes: el infarto agudo del miocardio, la angina de pecho, el angor inestable, las enfermedades ateromatosas con tromboembolia, los vasoespasmos, los aneurismas de las pequeñas y medianas arterias y de los grandes vasos, la hipotensión arterial debida a una enfermedad del corazón o sistémica, que incluye unas infecciones graves tales como una sepsis severa con o sin choque séptico o unas reacciones alérgicas, una hipotensión que se debe al efecto de uno o varios medicamentos, drogas, venenos, productos tóxicos.

5. Undecapéptido cíclico para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando dicho flujo sanguíneo está restablecido por una reperfusión obtenida mecánicamente por angioplastia coronaria y/o médicamente después de un tratamiento de fibrinólisis y/o después de medidas de reanimación medicamentosa.

6. Undecapéptido cíclico para su utilización según la reivindicación 5, cuando el comienzo de la administración de dicho undecapéptido cíclico de fórmula (I) se escalona durante un periodo que va del minuto treinta antes de la reperfusión hasta el momento de la reapertura de la arteria, y/o desde el restablecimiento del flujo sanguíneo.

7. Undecapéptido cíclico para su utilización según la reivindicación 6, cuando el comienzo de la administración de dicho undecapéptido cíclico de fórmula (I) se produce en un periodo que va, como muy pronto, desde la declaración de la sepsis y, como muy tarde, 72 horas.

8. Undecapéptido cíclico para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando dicho undecapéptido cíclico de fórmula (I) se administra a una dosis comprendida entre 0, 1 mg/kg y 30 mg/kg.

9. Undecapéptido cíclico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando dicho undecapéptido cíclico de fórmula (I) se co-administra o se administra separadamente con por lo menos un segundo compuesto activo en el tratamiento anti-anginoso y/o antiséptico.

10. Undecapéptido cíclico para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuando dicho undecapéptido cíclico de fórmula (I) se administra por vía intravenosa o intra-arterial o intracoronaria.