USO MEDICINAL DE UN INHIBIDOR DE HISTONA DESACETILASA Y MÉTODO PARA EVALUAR SU EFECTO ANTITUMORAL.

Un agente para el tratamiento del cáncer de próstata que comprende un compuesto representado por la fórmula (I)

o una sal del mismo como ingrediente activo.

Uso medicinal de un inhibidor de histona desacetilasa y método para evaluar su efecto antitumoral. Campo técnico. La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el cáncer de próstata. Técnica de base. En los últimos años, está ganando reconocimiento la medicina a la medida que tiene en cuenta las diferencias individuales entre pacientes, y se considera necesaria la búsqueda de un marcador para distinguir entre un cáncer contra el cual un agente farmacológico es eficaz y un cáncer contra el cual el agente farmacológico es ineficaz. Se trata de mejorar éticamente y médicamente la compensación del coste del tratamiento con la medicación, adminis- trando un agente farmacéutico a los pacientes después de comprobar previamente la probabilidad de que el mismo tenga efecto, para así mejorar la eficacia y evitar la toxicidad del agente farmacéutico, y para reducir el uso no significativo del agente farmacéutico. En el tratamiento del cáncer, siempre se ha deseado el desarrollo de un método para predecir la eficacia de los agentes anticancerosos, porque ello podría ser un medio importante para hacer un puente sobre la brecha entre el estudio básico y la aplicación clínica. Además, en relación con una sustancia o un compuesto del que se ha afirmado de un modo general que tiene actividad antitumoral, se ha indicado que, cuando el informe está basado solamente en resultados obtenidos in vitro, tales resultados no conducen directamente a la predicción de resultados in vivo. En otras palabras, es un problema el hecho de que una sustancia que muestra actividad antitumoral in vitro no muestre necesariamente actividad antitumoral in vivo, y resulta difícil la aplicación de una sustancia que muestra actividad antitumoral in vitro directamente como agente anticanceroso. Por ejemplo, se ha publicado que un compuesto representado por la fórmula (II) introduce una potente actividad antitumoral inhibiendo selectivamente la histona desacetilasa (se ha publicado también que esta sustancia causa una elevada acetilación de la histona en una célula tratada con esta sustancia y, como consecuencia, induce la actividad del control transcripcional de varios genes, actividad inhibidora del ciclo celular y actividad inhibidora de la apoptosis (documento JP-B-7-64872, H. Nakajima et al, Exp. Cell Res. 241, 126 - 133 (1998)). Sin embargo, ninguna publicación ha establecido un factor capaz de predecir un efecto antitumoral de este compuesto, y, tal como está la situación, todavía se han de resolver muchos problemas tales como si los resultados in vitro valen directamente in vivo, si el compuesto muestra o no un efecto práctico in vivo en cualquier tumor, y problemas similares. La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilada en la que el Zn está coordinado en el centro activo (M. S. Finnin et al, Nature, 401, 188 - 193 (1999)). Se considera que esta enzima cambia la afinidad para el DNA de varias histonas acetiladas. Un fenómeno biológico directo que esto trae consigo son cambios en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de cromatina es un nucleosoma en el que un DNA de 146 pb está enrollado 1,8 veces de forma contraria a la de las agujas del reloj alrededor de un octámero de histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas cada una, histona nuclear). La histona nuclear estabiliza la estructura del nucleosoma por cuanto la carga positiva en el terminal N de cada proteína histona interacciona con el DNA. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre la reacción de acetilación, en la que está implicada la histona acetil transferasa, y la reacción de desacetilación, en la que está implicada la histona desacetilasa. La acetilación de la histona ocurre en un resto de lisina bien preservado evolutivamente, en el terminal N de la proteína histona, por lo que se 2   considera que la proteína histona nuclear pierde la carga en el terminal N, la interacción con el DNA se atenúa, y la estructura del nucleosoma se hace inestable. En consecuencia, se considera que la desacetilación de la histona procede al revés, o sea hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, quedan aún muchos aspectos no aclarados, tales como que el grado de acetilación cambia la estructura de la cromatina, y cómo se relaciona con el control transcripcional inducido secundariamente, y similares. Descripción de la invención. Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico para el cáncer de próstata. Otro objeto de la presente descripción es describir un método para evaluar y predecir el efecto antitumoral de un inhibidor de la histona desacetilasa. Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensos en un intento de resolver los problemas anteriormente mencionados, y han encontrado un agente terapéutico para el cáncer de próstata que permite la confirmación del efecto antitumoral in vivo. Además, los autores de la presente invención han encontrado que el efecto antitumoral del inhibidor de la histona desacetilasa varía dependiendo del tipo de tumor, y que la variación se observa junto con cambios en el estado de expresión de un gen o proteína específico, y basándose en tal observación han establecido un método para evaluar el efecto antitumoral de un inhibidor de la histona desacetilasa, lo que tuvo como resultado la realización de la presente invención. En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente: (1) Un agente para el tratamiento del cáncer de próstata que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula (I) (que en adelante se denominará FK228; SEC ID Nº 5) en particular un compuesto representado por la fórmula (II) (que en adelante se denominará FR901228) o una sal del mismo. (2) El agente para el tratamiento del cáncer de próstata del apartado (1) antes mencionado, que tiene una acción antitumoral in vivo. 3   (3) Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende FK228, en particular la fórmula FR901228, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. (4) La composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de próstata del apartado (3) antes mencionado, que tiene una acción antitumoral in vivo. (5) Un método para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende administrar una cantidad efectiva de FK228, en particular de la fórmula FR901228. (6) El uso de FK228, en particular de la fórmula FR901228, para la producción de un agente para el tratamiento del cáncer de próstata. (7) El uso del compuesto (6) antes mencionado, en el que el agente para el tratamiento del cáncer de próstata tiene una acción antitumoral in vivo. Breve descripción de los dibujos. La Fig. 1 es una gráfica que muestra el efecto antitumoral de FR901228 sobre el cáncer de próstata humano, en la que el eje vertical muestra la velocidad de crecimiento del tumor, el eje transversal muestra el número de días transcurridos desde la administración inicial, y la tasa de crecimiento del tumor se expresa en una proporción relativa del volumen del tumor después del día 0 relativo al volumen del tumor el día 0 tomada como 1. La Fig. 2 incluye gráficas que muestran el efecto antitumoral de FR901228 sobre el linfoma humano, en la que el eje vertical muestra la proporción de ratones supervivientes y el eje transversal muestra el número de días transcurridos después de la implantación de las células tumorales. La Fig. 3 incluye gráficas que muestran el efecto antitumoral de FR901228 sobre el cáncer de próstata humano ((a); PC-3) y el cáncer de riñón ((b); ACHN), en las que el eje vertical muestra la velocidad de crecimiento del tumor, el eje transversal muestra el número de días transcurridos después de la administración inicial; y la velocidad de crecimiento del tumor se expresa en una proporción relativa del volumen del tumor después del día 0 relativa al volumen del tumor el día 0 tomada como 1. La Fig. 4 incluye gráficas que muestran la acción de FR901228 sobre la expresión del gen p21 in vitro (célula PC-3, célula ACHN). (a), (b); El eje vertical muestra la cantidad relativa de expresión del gen p21, y el eje trasversal muestra el tiempo de contacto (h) con FR901228. (c); El eje vertical muestra la cantidad relativa de expresión del gen p21. La Fig. 5 incluye gráficas que muestran la acción de FR901228 sobre la expresión del gen p21 y la expresión del gen c-myc in vivo (célula PC-3, célula ACHN), en las que el eje vertical muestra la cantidad relativa de la expresión de los genes p21 o c-myc, y el eje trasversal muestra el número de días transcurridos después de la administración de FR901228. Descripción detallada de la invención. El agente terapéutico para el cáncer de próstata de la presente invención comprende, como ingrediente... [Seguir leyendo]

1ª. Un agente para el tratamiento del cáncer de próstata que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente activo. 2ª. El agente para el uso según la reivindicación 1ª, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (II) 3ª. El agente para el uso según las reivindicaciones 1ª o 2ª, que tiene una acción antitumoral in vivo. 4ª. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) 18   o una sal del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 5ª. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 4ª, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (II) 6ª. El uso de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, para la preparación de un agente para el tratamiento del cáncer de próstata. 19   7ª. El uso según la reivindicación 6ª, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (II) 8ª. El uso según la reivindicación 6ª o 7ª, en el que el agente para el tratamiento del cáncer de próstata tiene una acción antitumoral in vivo.   21   22   23   24