Composición farmacéutica para su uso en terapia, que consiste en una solución para transportar al menos un fármaco directamente a las regiones pulmonares de un paciente,

que comprende un vehículo y al menos un principio activo, donde el vehículo es al menos un alcano semifluorado del tipo RFRH, donde RF es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado y RH es un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, donde la longitud de los segmentos RF y RH es en cada caso de 2 a 20, donde el al menos un principio activo está disuelto en el vehículo en forma coloidal a molecularmente dispersa en una concentración tal que se deposita cuando el alcano semifluorado se elimina mediante la respiración; donde el al menos un principio activo se selecciona del grupo de sustancias mucolíticas y antiespasmódicas, broncodilatadoras, tensioactivas, antiinflamatorias o antiisquémicas; o donde el al menos un principio activo se selecciona del grupo de los agentes citoestáticos, agentes antivirales, agentes bacteriostáticos, agentes antiasmáticos, antihistamínicos, fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores, potenciadores de la circulación, proteínas, en particular factores de crecimiento, péptidos, vitaminas.

Uso inhalativo e instilativo de alcanos semifluorados como vehículo de principios activos en la región intrapulmonar [0001] De manera creciente, la salud de la población se ve afectada por gases de escape y polvos de la industria, materias particuladas, bronquitis crónica y enfisema pulmonar. El cuadro clínico de una insuficiencia respiratoria grave, aguda está caracterizado por una alteración acusada de manera constante del intercambio de gases pulmonar, una disminución extrema de la adaptabilidad del sistema respiratorio y un edema pulmonar intersticial y alveolar. La letalidad se indica hasta ahora en más del 50%. Una causa de ello es la altamente agresiva ventilación mecánica requerida para el mantenimiento de los gases sanguíneos aproximadamente normales.

Como alternativa terapéutica se han utilizado perfluorocarbonos “PFC”, compuestos de carbono completamente fluorados, con una alta solubilidad para el oxígeno pero de muy alta densidad, para la ventilación total de líquidos (1) . Esta ventilación de líquidos puros es, sin embargo, difícil de implementar. Por tanto, hacia finales de los años 90 la ventilación parcial (“PLV”) por medio de perfluorocarbonos fue utilizada clínicamente por primera vez (2) . En este caso, durante la ventilación normal de los gases, el perfluorocarbono se instila de manera intratraqueal de forma similar al bolo hasta un volumen máximo, que corresponde a la capacidad residual funcional. Mediante la ventilación se distribuye el líquido en el pulmón y la ventilación de los gases estándares puede continuarse con presiones de respiración positivas.

Los alcanos semifluorados “SFA” se conocen como coayudantes farmacéuticos para la ventilación completa o parcial de líquidos en intervenciones quirúrgicas, para la insuflación de pulmones con atelectasia o pulmones colapsados (3-5) . Según (6) los principios activos en forma de microesferas pueden dispersarse por medio de tensioactivos en fluorocarbonos y aplicarse intratraquealmente. En (7) se propone una emulsión acuosa de fosfolípidos en fluorocarbonos, aplicada como aerosol, se dice que mejora la fluidez del tensioactivo pulmonar natural.

El documento WO 97/38579 describe una emulsión que contiene perfluoro-n-octil-decano, 1-perfluoro-octilheptano y fosfolípidos como disolventes para el monóxido de nitrógeno. La emulsión es adecuada como coadyuvante farmacéutico para transportar monóxido de nitrógeno a la región pulmonar de un paciente.

Por el documento WO 2005/099718 se conoce el aumento de la fluidez del tensioactivo pulmonar nativo mediante la formación de una emulsión compuesta por un fluorocarbono y fosfolípidos bajo el efecto del tensioactivo que reduce la tensión superficial.

Además se conoce por el documento WO 97/38579 el aporte de óxido de nitrógeno en forma de una emulsión al pulmón.

El problema de la invención es proporcionar un adyuvante farmacéutico con el que se consiga un transporte de fármacos a las regiones pulmonares y al torrente sanguíneo de un paciente.

Este problema se soluciona mediante las características de las reivindicaciones 1-11. Las reivindicaciones dependientes indican perfeccionamientos ventajosos de la invención.

La invención proporciona un adyuvante farmacéutico para el transporte directo de al menos un fármaco a las regiones pulmonares y al torrente sanguíneo de un paciente, en el que se proporciona como vehículo de principios activos al menos un alcano semifluorado. Preferentemente, se emplea un alcano semifluorado lineal de la fórmula general RFRH.

Los alcanos semifluorados del tipo RFRH son compuestos que comprenden un segmento de perfluorocarbono “RF” y un segmento de hidrocarburo “RH”, siendo un grupo hidrocarburo saturado, ramificado (35) . Los compuestos F (CF2) n (CH2) mH, con n y m = 2 a 20, son líquidos, incoloros, insolubles en agua, física, química y fisiológicamente inertes. Los puntos de ebullición están en correlación con los porcentajes en masa de los segmentos RF y RH en la molécula (tabla 1, 2) . Los SFA tienen densidades de 1, 1 a 1, 7 g/cm3, tensiones interfaciales y superficiales muy bajas (de aproximadamente 45 a 19 mN/m) y altas presiones de vapor (de 5 a 760 Torr a 25º C ) . Los SFA tienen solubilidades de gases muy altas y una capacidad de dispersión excepcionalmente alta, siendo esta última mucho más alta que la de los PFC (8, 9) .

Los RFRH no simétricos son compuestos anfifílicos como consecuencia del segmento lipofóbico RF y lipófilo RH. La lipofilia aumenta con la longitud de la parte RH y desciende al contrario con el aumento de la parte RF en la molécula. A diferencia de los PFC no polares, los RFRH tienen debido a su lipofilia una buena capacidad de disolución de hidrocarburos y sus derivados, por consiguiente también de muchos principios activos o fármacos. A este respecto, la solubilidad en compuestos orgánicos aumenta en RFRH con un aumento de la parte RH. (En la situación de uso principios activos en cuestión deben usarse en su forma básica, o sea no como sales alcalinas, fosfatos o clorhidratos preparados de manera soluble en agua) .

Los principios activos se disuelven en el disolvente SFA en fase homogénea de manera puramente física, dependiendo del respectivo grado de distribución de < 100 nm, de manera coloidal a molecularmente dispersa.

De esto resultan las siguientes propiedades relevantes de la invención:

- seguridad del intercambio de gases entre el aire alveolar y la sangre que fluye en los capilares pulmonares, -alta actividad interfacial debida a las bajas tensiones interfaciales y superficiales, -capacidad de dispersión muy alta, -vehículo debido a la solubilidad de hidrocarburos, sus derivados, tales como principios activos y fármacos.

El transporte de principios activos en la región pulmonar puede realizarse por medio de

- la aplicación inhalativa y -la ventilación total o parcial de los líquidos.

A este respecto

- pueden depositarse principios activos en forma disuelta homogénea en la membrana alvéolocapilar, -pueden transportarse principios activos mediante el paso de la membrana alveolar en la sangre que fluye a través de los capilares, o -pueden desprenderse sustancias nocivas de la superficie pulmonar.

Debido a que se hace uso de un área de intercambio muy grande puede realizarse de este modo la aplicación de principios activos que de modo convencional, por vía oral o mediante inyección, no es posible o es posible difícilmente.

Debido a los elevados niveles de actividad interfacial, las mucosidades adheridas de manera densa a la superficie alveolar se desplazan fuera de la interfaz, lo que contribuye a la terapia de fibrosis quística. También puede reducirse de ese modo el riesgo de asfixia por restos de mucosidad en los pulmones de bebés prematuros. Además puede aprovecharse el efecto de dispersión excelente para la infiltración o la penetración en regiones enfisema pulmonar.

Como ya se sabe, los fármacos que se distribuyen en forma de polvo están involucrados en la aplicación pulmonar por medio de métodos de pulverización habituales en forma de aerosoles. Incluso cuando un aerosol de este tipo está compuesto por un PFC volátil como gas propelente, éste solamente involucra un sistema heterogéneo compuesto por partículas de principio activo, gotas de PFC y eventualmente aire. Puesto que los PFC no tienen capacidad de disolución de hidrocarburos y sus derivados, por consiguiente tampoco la tienen de fármacos.

Estos aerosoles heterogéneos pueden alcanzar en caso de aplicación oral sólo una parte reducida del sistema alveolar, más bien se retienen ya antes en la tráquea y bronquios Deposición de principios activos en el sistema alveolar mediante aplicación inhalativa o instilativa [0020] Los fármacos descritos según la invención comprenden disoluciones homogéneas, coloidalmente dispersas de principios activos en disolventes RFRH, en los que los segmentos RH de los SFAs están asociados con las agrupaciones de hidrocarburos de os grupos de principios activos y los segmentos RF están dirigidos hacia fuera (9) . Las micelas así formadas, aproximadamente en forma de esfera a elipse tienen una dimensión de 100 nm a 1 nm.

La concentración del principio activo depende de su solubilidad en el SFA y su proporción RF/RH. Cuanto más fina esté dividida la sustancia que va a disolverse, por tanto cuanto mayor sea su desarrollo superficial,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en terapia, que consiste en una solución para transportar al menos un fármaco directamente a las regiones pulmonares de un paciente, que comprende un vehículo y al menos un principio activo, donde el vehículo es al menos un alcano semifluorado del tipo RFRH, donde RF es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado y RH es un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, donde la longitud de los segmentos RF y RH es en cada caso de 2 a 20, donde el al menos un principio activo está disuelto en el vehículo en forma coloidal a molecularmente dispersa en una concentración tal que se deposita cuando el alcano semifluorado se elimina mediante la respiración; donde el al menos un principio activo se selecciona del grupo de sustancias mucolíticas y antiespasmódicas, broncodilatadoras, tensioactivas, antiinflamatorias o antiisquémicas; o donde el al menos un principio activo se selecciona del grupo de los agentes citoestáticos, agentes antivirales, agentes bacteriostáticos, agentes antiasmáticos, antihistamínicos, fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores, potenciadores de la circulación, proteínas, en particular factores de crecimiento, péptidos, vitaminas.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo está disuelto en forma saturada o al menos altamente concentrada en el alcano semifluorado.

3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque la solución que consisten en el principio activo y el alcano semifluorado se encuentra en forma de micelas.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma adecuada para la administración por inhalación como aerosol o para la administración por instilación.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se encuentra en una forma para administración inhalativa.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso para el transporte de principios activos en regiones pulmonares atelectásicas.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo que contiene tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 100 nm a 1 nm.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas de principio activo están recubiertas con moléculas de solvato, en particular con una envoltura de solvato monocapa.

9. Composición farmacéutica para su uso en la terapia de la fibrosis quística, que consiste en una solución para transportar al menos un fármaco directamente a las regiones pulmonares de un paciente, que contiene un vehículo y al menos un principio activo, donde el vehículo es al menos un alcano semifluorado del tipo RFRH, donde RF es un grupo perfluoroalquilo lineal o ramificado y RH es un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, donde la longitud de los segmentos RF y RH es en cada caso de 2 a 20, donde el al menos un principio activo está disuelto en el vehículo en forma coloidal a molecularmente dispersa en una concentración tal que se deposita cuando el alcano semifluorado se elimina mediante la respiración.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo es una sustancia orgánica.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para penetrar en regiones de enfisema pulmonar.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

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