Uso del raltegravir y derivados para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de infecciones por herpesvirus.

La invención se refiere al uso del compuesto raltegravir o sus derivados en la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de infecciones causadas por herpesvirus, preferiblemente por el citomegalovirus humano. Estos compuestos podrían ser empleados, por ejemplo, pero sin limitarnos, en situaciones en las que los otros antivirales han perdido eficacia debido a la aparición de resistencias en el paciente, o bien como antivirales complementarios a otros.

Uso del raltegravir y derivados para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de infecciones por herpesvirus.

La presente invención se encuadra en el campo de la biología molecular, la medicina y la farmacología y se refiere al uso del compuesto raltegravir o sus derivados en la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de infecciones causadas por herpesvirus. Estos compuestos podrían ser empleados, por ejemplo, pero sin limitarnos, en situaciones en las que los otros antivirales han perdido eficacia debido a la aparición de resistencias en el paciente, o bien como antivirales complementarios a otros.

Estado de la técnica anterior

La infección por citomegalovirus humano (HCMV o HHV5), un miembro de la familia de los herpesvirus o Herpesviridae, es una de las infecciones víricas de mayor relevancia a nivel mundial, particularmente en los países industrializados. En personas con un sistema inmune competente la infección por este virus no presenta efectos severos, sin embargo, en individuos inmunocomprometidos, como los receptores de transplantes de órganos, pacientes de SIDA o de leucemia o en recién nacidos, representa una de las principales causas víricas de mortalidad.

Inicialmente, el tratamiento para las infecciones por este organismo se basaba en la administración intravenosa de fármacos, no obstante, era necesaria la administración crónica de los mismos debido a que se trataba de un mero mecanismo de control, lo que generaba claros inconvenientes para los pacientes tratados, como por ejemplo la necesidad de permanecer ingresados. Por ello, se ha tratado de obtener medicamentos cuya vía de administración sea oral.

En la actualidad el tratamiento se realiza fundamentalmente mediante inhibidores nucleosídicos de la ADN polimerasa del virus. A este respecto la mayor parte de los inhibidores existentes para el tratamiento de las infecciones por el citomegalovirus humano, con excepción del fomivirsen, tienen como diana la ADN polimerasa. Sin embargo, estos tratamientos han de ser mejorados ya que los fármacos implicados poseen una elevada inespecificidad y, al ser de administración sistémica, provocan efectos secundarios. Por otro lado, al ser tratamientos crónicos para el control del patógeno, son de larga duración y acaban seleccionando cepas del virus resistentes a los mismos. Además, la mayoría de estos compuestos no ofrecen una buena biodisponibilidad, haciendo necesaria la administración de gran cantidad de ellos y generando su acumulación en diversos órganos del individuo, lo que potencia los efectos adversos de los mismos sobre dichos tejidos. Los fármacos inhibidores de la ADN polimerasa utilizados son, por ejemplo, ganciclovir, valaciclovir, cidofovir o foscarnet (Griffiths, 2002, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 49:243-253), e inhibidores no nucleosídicos como, por ejemplo, PNU-181465, inhibidor de la ADN polimerasa que posee ciertas semejanzas con los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) (Erik De Clercq, 2003, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 51:1079-1083).

Existen también otros tratamientos menos inespecíficos debido a la vía de administración, como son los tratamientos oculares. En este sentido, un tratamiento de gran importancia es el fomivirsen, un oligonucleótido antisentido que actúa inhibiendo la replicación del citomegalovirus (Perry, et al., 1999, Drugs, 57:375-380).

El citomegalovirus, al igual que muchos otros virus, replica su ADN como un largo concatémero que ha de ser fragmentado en copias individuales del genoma para poder ser empaquetadas en las cápsidas virales. Este proceso de corte y empaquetamiento es llevado a cabo por un complejo proteico llamado terminasa, formado por, al menos, dos subunidades: UL56 y UL89. En concreto, la UL89 posee actividad ATPasa y es probablemente el motor molecular de la translocación del ADN (Champier G. HS., et al., 2007, Antiviral Therapy, Vol. 12:217-232), actividad que se encuentra potenciada por la unión de esta subunidad a la subunidad UL56, a través del dominio C-terminal de esta última. El gen ul89 está formado por dos exones separados por un intrón de 3.902 pb y codifica para la proteína UL89 de 674 aminoácidos con un dominio ATPasa N-terminal y un dominio nucleasa C-terminal.

Existen proteínas homologas a UL89 en todos los herpesvirus, lo que indica que los mecanismos de empaquetamiento del ADN están muy conservados (Przech AJ., et al., 2003, Journal of Virology, Vol. 77:9613-9621). Además, la maduración y el empaquetamiento del ADN son procesos que ocurren durante el ensamblaje viral pero que no tienen lugar en las células eucariotas no infectadas, por lo que las proteínas implicadas en este proceso son prometedoras dianas para la terapia antiviral.

No obstante, hasta la fecha ha existido la dificultad de caracterizar estructuralmente las proteínas implicadas en los procesos de empaquetamiento de los herpesvirus, como es el caso de la proteína UL89, debido a las dificultades de obtención de suficiente material expresable soluble con el que poder llevar a cabo los estudios experimentales. Esta falta de solubilidad de los compuestos hace más difícil, por un lado, el estudio en sí de los propios elementos, y por otro lado la realización de ensayos de interacción de las terminasas con diversos compuestos químicos para estudios de actividad enzimática, lo cual ha limitado el descubrimiento de compuestos capaces de inhibir la actividad de la UL89. En este sentido, recientemente se ha conseguido obtener un fragmento soluble de la proteína UL89 del citomegalovirus humano, en concreto el péptido C terminal correspondiente a los aminoácidos 418 a 674, portador de la actividad nucleasa, que se ha cristalizado, lo que ha permitido visualizar su estructura tridimensional. Sin embargo, el análisis de dicha estructura aun no ha conducido al descubrimiento de compuestos capaces de inhibir la actividad nucleasa de este péptido que puedan ser empleados en el tratamiento de infecciones por citomegalovirus.

El procesamiento de los largos concatémeros de ADN ha sido propuesto como objetivo de la terapia antiviral de amplio espectro (Dittmer A., et al., 2005, Journal of Virology, Vol. 79(23):14660-14667; North TW., et al., 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 48(7):2760-2765; Reefschlaeger J., et al., 2001, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Vol. 48(6):757-767; Visalli RJ., et al., 2003, Antiviral Research, Vol. 59(2):73-87; Weber O., et al., 2001, Antiviral Research, Vol. 49(3):179-189) y por ello algunos estudios se han centrado en la búsqueda de inhibidores específicos de las proteínas UL89 y UL56 implicadas en el empaquetamiento del ADN. En este sentido, se han propuesto inhibidores específicos de los productos génicos del exón I del gen ul89 y de la proteína UL56. Un ejemplo es el compuesto BAY 38-4766, un inhibidor no nucleosídico de la replicación del citomegalovirus que interacciona específicamente en los procesos de corte y empaquetamiento del ADN viral en las procápsidas (Buerger I., et al., 2001, Journal of Virology, Vol. 75(19):9077-9086) o el 2-bromo-5,6-dicloro-1-β-D-ribofuranosil benzimidazol (BDCRB) y el TCRB (Scheffczik H., et al., 2002, Nucleic Acids Research, Vol. 30(7):1695-1703). No obstante, BDCRB, TCRB y DRB no presentan actividad contra todos los herpesvirus, como es el caso del virus del herpes simplex o el virus zoster de la varicela (Underwood MR., et al, 1998, Journal of Virology, Vol. 72(1):717-725).

El Cl₄RB, ribonucleósidos de benzamidazol, también ha sido propuesto como inhibidor del citomegalovirus por interferir en el proceso de corte del ADN viral a nivel de la actividad ATPasa de la proteína UL56 (Hwang J-S., et al., 2007, Journal of Virology, Vol. 81 (21):11604-11611).

Otro ejemplo de nueva diana identificada para tratar de minimizar los efectos nocivos del virus es la proteína-kinasa UL97, necesaria para el desarrollo de la infección viral (Andrei, et al., 2009, Infect Disord Drug Targets, 9:201-222).

En cuanto a otros tratamientos antivirales, la integrasa del VIH ha sido estudiada como una diana farmacológica interesante para el tratamiento de infecciones por este virus y en este sentido existen varios inhibidores de esta enzima en estudio. Uno de ellos es el compuesto raltegravir, aprobado por la FDA en octubre de 2007 (WO2006060712 A2).

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1. Uso del compuesto de fórmula general (I):

donde R₁ es hidrógeno y R₂ es un halógeno,

para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones provocadas por herpesvirus.

2. Uso del compuesto según la reivindicación 1 donde el compuesto está en forma de sal de fórmula general (II):

donde: X⁺ es un catión de metal alcalino.

3. Uso del compuesto según la reivindicación 2, donde la sal es de potasio.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R₂ es F.

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde dicho compuesto es la sal de fórmula N-[(4-Fluorofenil)metil]-1,6-dihidro5-hidroxi-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino]etil]-6-oxo-4-pirimidinacarboxamida monopotásica.

6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el herpesvirus se selecciona de la lista que comprende: virus del herpes simplex 1, virus del herpes simplex 2, virus zoster de la varicela, virus Epstein-Barr, citomegalovirus, roseolovirus o herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi.

7. Uso del compuesto según la reivindicación 6 donde el herpesvirus es el citomegalovirus.

8. Uso del compuesto según la reivindicación 7 donde el citomegalovirus es humano.