La presente invención es aplicable en medicina humana, y se relaciona con el uso del Factor de Crecimiento Epidérmico (del inglésEpidermal Growth Factor,

abreviado EGF) para preparar una composición farmacéutica, que se administra mediante infiltración en laperiferia de troncos y/o ganglios nerviosos, para la restauraciónmorfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía sensitivo-motora, dolorosa, así como las manifestaciones de neuritis isquémica. También incluye una composición que comprende EGF, el que puede ser formulado junto a anestésicos o analgésicos, o encapsulado en microesferas; y su uso para la restauración morfofuncionalde nervios periféricos en la neuropatía diabética de tipo sensitivo-motora, dolorosa; y las manifestaciones de neuritis isquémica.

Uso del factor del crecimiento epidérmico para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética.

Campo técnico

La presente invención se refiere a aplicaciones médicas o experimentales de una composición farmacéutica que comprende el factor del crecimiento epidérmico (“epidermal growth factor”, EGF) , preferiblemente administrada mediante infiltración en la periferia de troncos nerviosos y/o ganglios, para prevenir o corregir cualquiera de las manifestaciones clínicas de la neuropatía diabética. Dicha formulación también puede administrarse de forma local, en regiones distales de las extremidades o en la base de miembros amputados que sufren dolor neuropático.

Técnica anterior

Unos niveles insuficientes de glucosa en sangre y otros factores relacionados con la diabetes pueden alterar las fibras nerviosas en cualquier parte del cuerpo generando un grupo de trastornos con características específicas, dependiendo de los nervios afectados. Estos trastornos se denominan en conjunto neuropatía diabética, y se han descrito al menos tres tipos principales: (1) neuropatía sensitivomotora (la forma más típica y frecuente) ; (2) neuropatía autonómica; y (3) mononeuropatía (Sadikot S.M., Nigam A., Das S., et al. (2004) , The burden of diabetes and impaired glucose tolerance in India using the WHO 1999 criteria: prevalence of diabetes in India study (PODIS) , Diabetes Res. Clin. Pract., 66, 301-307) .

Aunque los mecanismos precisos detrás de estos trastornos no son del todo comprendidos, se sabe que la fibra nerviosa se ve estructuralmente modificada por la acumulación de sustancias derivadas del metabolismo exacerbado de la glucosa, que conduce a la pérdida de la vaina de mielina en las fibras nerviosas. La pérdida de esta vaina protectora implica un retraso en la capacidad para transmitir el impulso nervioso, en la recepción, o en la transmisión de órdenes motoras o de cualquier otro tipo de señales. Además de este mecanismo directo, los vasos sanguíneos que irrigan los nervios pueden sufrir obstrucciones por acontecimientos que son comunes a otras complicaciones de la diabetes (Ashok S., Ramu M., Deepa R., et al. (2002) , Prevalence of neuropathy in type 2 diabetes patients attending diabetes center in South India, J. Assoc. Physicians India, 50, 546-550) .

Tal como resulta habitual en la diabetes, las fases iniciales de la neuropatía diabética en general son asintomáticas, incluso durante años, y hasta la fecha no hay manera de anticipar su insidioso desarrollo clínico. Cuando el médico sospecha de una neuropatía diabética sensitivomotora, puede confirmar el diagnóstico realizando un ensayo para evaluar la velocidad de la conducción nerviosa. Este ensayo consiste en determinar la velocidad de transmisión de pequeñas corrientes eléctricas a través del nervio seleccionado.

En la forma más frecuente de neuropatía diabética, la neuropatía sensitivomotora, los síntomas iniciales incluyen pérdida de sensibilidad, percepción incorrecta de sensaciones táctiles y, en ciertos casos, dolor muy intenso después de roces mínimos en la piel. Normalmente esto se produce primero en pies y manos y casi siempre durante la noche. Cuando los nervios afectados están a cargo de la motilidad digestiva, puede producirse un proceso digestivo lento o alteraciones del ritmo intestinal (diarrea y/o estreñimiento) . A veces la neuropatía diabética afecta al control del sistema cardiovascular, produciendo un síncope o hipotensión si los pacientes se levantan bruscamente (Levitt N.S., Stansberr y K.B., Wychanck S., et al. (1996) . Natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of IDDM. Diabetes Care, 19, 751-754) .

La mononeuropatía diabética puede afectar a casi cualquier nervio aislado, originando parálisis en un lado de la cara, alteración de los movimientos oculares, parálisis y/o dolor en un emplazamiento anatómico concreto.

La neuropatía periférica puede afectar a los nervios craneales o a los de la médula espinal y sus ramificaciones, y es un tipo de neuropatía (lesión nerviosa) que tiende a desarrollarse por etapas. Al principio hay dolor y hormigueo intermitente en las extremidades, en particular en los pies; pero en etapas más avanzadas, el dolor es más intenso y constante. Por último, se desarrolla una neuropatía indolora cuando el deterioro nervioso es masivo (Oh S.J. (1993) , Clinical electromyography: nerve conduction studies, en: Nerve conduction in polyneuropathies, Baltimore, Williams and Wilkins, p: 579-591) .

Una de las consecuencias más graves de la neuropatía diabética es el dolor asociado, que a veces es de alta intensidad y no responde a los procedimientos terapéuticos convencionales. Se han utilizado tratamientos farmacologicos y clínicos sin gran éxito. Los primeros se aconsejan casi siempre en combinación con analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos, anticonvulsivos, tales como carbamazepina y fentolamina, antidepresivos tricíclicos, y anestésicos locales, que pueden penetrar incluso hasta alcanzar las fibras bloqueadas. Los anticonvulsivos se han empleado recientemente para tratar el dolor asociado a la neuropatía diabética. Entre estos, el que se ha introducido más recientemente es la gabapentina. Desde el punto de vista neuroquímico, la gabapentina aumenta la disponibilidad del ácido gamma-aminobutírico (GABA) , inhibiendo el portador GAT-1, que a su vez reduce la recaptación de GABA; disminuye la síntesis y la liberación de aminas biogénicas, tales como noradrenalina, dopamina y 5-OH-triptamina; e induce la liberación de péptidos opiáceos del tipo de las encefalinas implicados en la modulación del dolor (Didangelos T.P., Karamitsos D.T., Athyros V.G., et al. (1998) , Effect of Aldose reductase inhibition on cardiovascular reflex tests in patients with definite diabetic autonomic neuropathy, J. Diabetes Complications, 12, 201-207) .

En pacientes con neuropatía dolorosa y falta de respuesta al tratamiento, se ha empleado una estimulación electrónica transcutánea de forma que, mediante la aplicación de voltajes programados de baja intensidad, se ha evitado la transmisión del dolor a través de los nervios afectados.

La neuropatía diabética dolorosa se ha dividido en las formas crónica y aguda. La forma aguda se observa generalmente durante los primeros tres años después del diagnóstico; comienza y termina de modo espontáneo. La forma crónica está presente en personas que padecen la enfermedad durante 8 o 9 años de media. Comienza lentamente y persiste durante años con múltiples recaídas. Las neuropatías craneales pueden afectar a la visión y provocar dolor en el ojo.

Los síntomas de la enfermedad son, en general, somnolencia, hormigueos, pérdida de sensibilidad en algunas partes del cuerpo, diarrea o estreñimiento, pérdida de control de la vejiga, impotencia, ptosis de la cara, los párpados y/o la boca. También puede provocar cambios en la visión, mareos, dificultad para tragar, alteraciones del lenguaje y contracciones musculares. Estos síntomas varían dependiendo del nervio o nervios afectados y, en general, se desarrollan de modo gradual.

La pérdida de sensibilidad asociada con la neuropatía diabética aumenta el riesgo de lesiones. Pequeñas infecciones pueden avanzar hasta convertirse en úlceras y requerir la amputación. Además, los daños en los nervios motores pueden conducir a la descomposición y desequilibrio muscular. En otras palabras, la neuropatía es quizás la principal causa de amputación de piernas y pies en esta enfermedad.

Los objetivos del tratamiento de la neuropatía diabética son la prevención del avance y la reducción de los síntomas de la enfermedad. El control estricto de la glucosa es importante para evitar este avance. En la actualidad no hay ningún tratamiento específico disponible capaz de prevenir, retrasar o revertir la alteración en las fibras nerviosas en la neuropatía diabética. No se ha aprobado ningún fármaco capaz de reparar los daños nerviosos, pero en la actualidad varios están en estudio. Las vitaminas del complejo B son, probablemente, los fármacos más utilizados para todas las formas de neuropatía. Aunque estos fármacos alivian ciertos síntomas sólo son un paliativo. Otra alternativa terapéutica utilizada recientemente es la aplicación de ácido lipoico por vía intravenosa, basándose en sus propiedades antioxidantes (Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. (1999) , Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic... [Seguir leyendo]

1. El uso del factor del crecimiento epidérmico (EGF) para la preparación de una composición farmacéutica para la restauración morfofuncional de los nervios periféricos afectados por una neuropatía diabética, administrada mediante infiltración en la periferia de troncos nerviosos y/o ganglios.

2. El uso del factor del crecimiento epidérmico (EGF) según la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética se refiere a la neuropatía sensitivomotora y dolorosa, que afecta preferiblemente a las extremidades inferiores.

3. El uso del EGF según la reivindicación 1, en el que dicho EGF es el EGF humano recombinante.

4. El uso del EGF según las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho EGF está encapsulado en microesferas.

5. El uso del EGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composición farmacéutica es líquida, preferiblemente una composición acuosa, opcionalmente tamponada, o una composición liofilizada para ser reconstituida antes de su uso, preferiblemente para ser reconstituida con agua, o con una disolución tampón acuosa.

6. El uso del EGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composición farmacéutica contiene de 10 a 1000 microgramos de EGF/mililitro.

7. El uso del EGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF contiene además de 10 microgramos a 500 miligramos de al menos un anestésico local o un analgésico seleccionado del grupo de la lidocaína, bupivacaína o novocaína, preferiblemente en el que dicho anestésico local es lidocaína al 2%.

8. Una composición farmacéutica que contiene EGF en combinación con un anestésico local o un analgésico, para su uso en la restauración morfofuncional de los nervios periféricos en el tratamiento de la neuropatía diabética sensitivomotora y dolorosa, administrada mediante infiltración en la periferia de troncos nerviosos y/o ganglios, preferiblemente en el nervio ciático.

9. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que el EGF está encapsulado en microesferas.

10. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que el anestésico es un anestésico local seleccionado del grupo de la lidocaína, bupivacaína o novocaína.

11. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que el EGF está en el intervalo de 10 a 1000 microgramos/mililitro.

12. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que el tratamiento de la neuropatía diabética sensitivomotora y dolorosa consiste en el tratamiento de los daños en las fibras motoras asociados con la neuropatía diabética.