Uso de polisacaridos tiolados para el aumento de tejido.

Uso de un polímero que contiene grupos tiol para preparar un implante para el aumento de tejido, en donde elpolímero base es un polisacárido.

Uso de polisacáridos tiolados para el aumento de tejido

La invención se refiere al uso de polímeros para el aumento de tejido por razones médicas y cosméticas.

Para el aumento de tejidos, se usan habitualmente polímeros como, por ejemplo, ácido hialurónico entrecruzado con compuestos éter o éster (entrecruzado con divinilsulfona: documento WO 2006/056204; entrecruzamiento con aldehídos: documento US 4.713.448; entrecruzado con compuestos epoxi multifuncionales: documento EP 0 161 887) . Después de la implantación en el cuerpo humano estos compuestos pueden producir reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas y reacciones a cuerpos exógenos (Parade et al. Skinmed. 4 (2005) : 345-349; Lemperle et al. Plast. Reconstr. Surg. 118 (2006) : 92S-107S) . Tales procesos inflamatorios pueden producir el desarrollo de compuestos de oxígeno reactivo.

La activación de oxígeno a compuestos de oxígeno reactivo (radicales libres y especies de oxígeno no radical) es parte de los procesos metabólicos normales en el marco de los procesos celulares, reacciones de autooxidación y reacciones enzimáticas. Causas adicionales para la formación de compuestos de oxígeno reactivo son, por ejemplo, procesos inflamatorios, lesiones en articulaciones y tejidos así como factores medioambientales exógenos, tales como radiación UV, humo de cigarrillo, exposición a radiación y ozono. Normalmente, existe un equilibrio entre los procesos oxidativos y reductores. Sin embargo, si predominan las reacciones oxidativas, se desarrollará una agresión oxidativa (afección oxidativa) . Mediante el ataque de los radicales libres, se dañan lípidos, proteínas y ADN. Este daño es, entre otros, probablemente la causa de los cambios y enfermedades relacionados con la edad, por ejemplo, del envejecimiento de la piel, diabetes, enfermedades vasculares y enfermedades neurodegenerativas.

Los radicales libres, tal como los radicales hidroxilo, en muchos casos son corresponsables para enfermedades inflamatorias, por ejemplo, para el desarrollo y perpetuación de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tal como artritis reumatoide. Dentro de marco de una artrosis, los radicales libres producirán la degradación del ácido hialurónico en el líquido sinovial, lo que produce un descenso en la viscosidad y en el efecto lubricante del líquido sinovial (Lepperdinger et al. en Chemistr y and Biology of Hyaluronan (2004) : 71-82) .

Normalmente, también el líquido de las lágrimas contiene neutralizantes de radicales, tales como, por ejemplo, cisteína, ácido ascórbico y glutatión reducido, y enzimas antioxidantes tal como, por ejemplo, lactoferrina y lisozima, de modo que se proteja la superficie del ojo frente al daño oxidativo por radicales libres (radicales hidroxilo, por ejemplo) (Rose et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217 (1998) : 397-407) .

Mediante la eliminación de los radicales libres por medio de neutralizantes de radicales, se pueden inhibir los procesos inflamatorios. Las funciones protectoras endógenas contra los compuestos de oxígeno reactivo las llevan a cabo enzimas, tales como catalasa, superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GPx) , así como glutatión reducido (GSH) y proteínas formadoras de hierro y cobre (por ejemplo, ferritina, albúmina, lactoferrina) . Los antioxidantes exógenos importantes son el ácido ascórbico y sus derivados, tocoferol y retinoides. La mayoría de los medicamentos antiinflamatorios de bajo peso molecular, tal como, por ejemplo, diclofenaco y piroxicam, también tienen propiedades neutralizantes de radicales (Aruoma y Halliwell, Xenobiotica 18 (1988) : 459-470) .

El ácido hialurónico, que se usa con frecuencia para el aumento de tejido, muestra él mismo un efecto antiinflamatorio secundario y es un neutralizante débil de radicales hidroxi. Para aumentar el efecto antioxidante del ácido hialurónico y para reducir las reacciones inflamatorias después de la inyección de ácido hialurónico se ha propuesto la aplicación combinada de ácido hialurónico con manitol (documento WO 2004/073759) . Sin embargo, este tipo de aplicación es desventajosa porque el manitol puede difundir fuera del depósito de ácido hialurónico. En un planteamiento adicional se conjugó la enzima superóxido dismutasa al ácido hialurónico lo que produjo una disminución de la actividad enzimática del 30% (Sakurai et al. Glycoconj J. 14 (1997) : 723-728) . Aunque ambas proposiciones aumentan el efecto antioxidante del ácido hialurónico, el efecto deseado dura un periodo de tiempo corto, porque la resorción del ácido hialurónico no disminuye. El ácido hialurónico sin modificar, es decir, ácido hialurónico sin entrecruzar, se resorbe en un par de horas o días después de su implantación en el cuerpo humano.

El documento WO 00/16818 divulga el uso de ácidos hialurónicos químicamente modificados que gelifican in situ. Sin embargo, en el documento WO 00/16818 no permanecen grupos tiol después de la reacción de entrecruzamiento.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos para el aumento de tejidos que, debido a sus propiedades neutralizantes de radicales y de formación de complejos de iones metálicos multivalentes, tienen un efecto antioxidante y simultáneamente se caracterizan por un tiempo de permanencia más largo en el sitio de aplicación.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de un polímero que contiene grupos tiol para producir un implante para el aumento y estabilización de tejido, en donde el polímero es un polisacárido, que es preferiblemente biodegradable. La aplicación se produce preferiblemente a través de inyección subdérmica, intradérmica, subcutánea o intramuscular.

Se ha encontrado que los polímeros que contienen grupos tiol, es decir, compuestos poliméricos que contienen grupos tiol, fisiológicamente tolerables, son particularmente adecuados para el aumento de tejido, en donde estos polímeros muestran al mismo tiempo un efecto protector antiinflamatorio/antioxidante.

Los procesos oxidativos desempeñan un papel decisivo en un gran número de enfermedades, ya que tales procesos producen daño del ADN, proteínas y lípidos. Los procesos oxidativos pueden estar inducidos por causas extrínsecas (por ejemplo, por influencias medioambientales, tales como radiación (radiación UV, radiación ionizante) , agentes oxidantes, etc.) y causas intrínsecas (por ejemplo, por inflamaciones) , respectivamente.

El acoplamiento directo de antioxidantes tiol al polímero tiene la ventaja de que el efecto protector antioxidante se mantiene durante el tiempo de permanencia completo del polímero y que el entrecruzamiento debido a las funciones de los enlaces disulfuro contribuye a la estabilidad del polímero. La mejora de las propiedades neutralizantes de hidroxi y antioxidantes del ácido hialurónico alcanzadas por tiolación se ejemplifica en la figura 2, la figura 3 y la figura 4.

Según la presente invención el término “implante” se refiere a una preparación, líquida, similar a gel o semisólida, inyectable, preferiblemente estéril, que permanecerá esencialmente durante al menos varias semanas a meses o incluso durante años en o en la proximidad del sitio de aplicación hasta que el implante se degrada al menos parcialmente, preferiblemente sustancialmente por completo.

Según una forma de realización preferida, el polímero que contiene grupos tiol tiene una masa molecular de al menos 10000 g/mol, preferiblemente de al menos 25000 g/mol, en particular al menos 50000 g/mol.

La masa molecular del polímero que contiene grupos tiol inventivo es de relevancia particular si es importante que, cuando se usa el polímero, el último permanezca directamente en el sitio activo o en la proximidad inmediata del mismo durante un periodo de tiempo más largo que los antioxidantes conocidos hasta ahora que tienen una masa molecular sustancialmente menor. Esto es particularmente ventajoso si es importante controlar procesos de oxidación locales o pararlos, respectivamente, o reducirlos. Por tanto, se prefiere que el polímero que contiene grupos tiol tenga una masa molecular de al menos 10000 g/mol.

Los grupos tiol en el polímero preferiblemente forman enlaces disulfuro inter y/o intramoleculares.

La capacidad del polímero que contiene grupos tiol inventivo para formar enlaces disulfuro es necesaria si es importante para ejercer las propiedades antioxidantes en el sitio activo o en la proximidad del... [Seguir leyendo]

1. Uso de un polímero que contiene grupos tiol para preparar un implante para el aumento de tejido, en donde el polímero base es un polisacárido.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado en que el polímero que contiene grupos tiol tiene una masa molecular de al menos 10.000 g/mol, preferiblemente al menos 25.000 g/mol, en particular al menos 50.000 g/mol.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que los grupos tiol del polímero forman enlaces disulfuro inter- y/o intramoleculares.

4. Uso según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que la parte de grupo tiol del polímero es más de 20 μmoles/g de polímero, preferiblemente más de 50 μmoles/g de polímero, en particular más de 100 μmoles/g de polímero.

5. El uso según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que el polímero que contiene grupos tiol se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico que contiene grupos tiol, quitosano que contiene grupos tiol y combinaciones de estos polímeros.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que el grupo tiol del polímero inventivo preferiblemente deriva de cisteína, cisteamina o N-acetil-cisteína.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que el implante se suministra como un gel o preparación acuosa, preferiblemente de fase única.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que el implante además comprende quitosano y/o ácido hialurónico.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que el implante además comprende adicionalmente al menos una sustancia activa, preferiblemente del grupo de agentes antiflogísticos, agentes antirreumáticos, analgésicos, agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, antibióticos, antimicóticos, agentes antisépticos, agentes quimioterapéuticos, espasmolíticos, vitaminas, agentes citostáticos, anestésicos locales, agentes antialérgicos, antihistaminas, agentes antiinflamatorios, agentes antivaricosos, agentes para el tratamiento de hemorroides, agentes terapéuticos para el tratamiento de la piel, agentes ginecológicos, agentes oftálmicos, agentes urológicos, agentes rinológicos y otológicos, y/o al menos un excipiente farmacéutico, preferiblemente del grupo de sales tampones, agentes conservantes, excipientes para ajustar la osmolalidad deseada, excipientes para ajustar la viscosidad deseada, estabilizantes, emolientes, materiales de recubrimiento, agentes de flujo, aglutinantes, lubricantes, rellenos, desecantes, agentes disgregantes, solventes, solubilizantes y excipientes para aumentar la compatibilidad de la formulación.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado en que el implante comprende el polímero que contiene grupos tiol a una concentración desde el 0, 001 hasta el 100% en peso, preferiblemente desde el 0, 01 hasta el 90% en peso, incluso más preferido desde el 0, 05 hasta el 80% en peso.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado en que el tejido que se va a aumentar se selecciona del grupo que consiste en tejido dérmico, tejido muscular y tejido conjuntivo.

12. Implante que comprende al menos un polímero que contiene grupos tiol como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 9.