Un compuesto de triptantrina para uso en terapia en forma de un adyuvante para proporcionar una respuesta inmune potenciada a un antígeno,

en el que compuesto de triptantrina tiene la Fórmula (I):

en la que

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, o A y B y/o C y D se pueden tomar en conjunto para ser nitrógeno o azufre;

R1, R2, R3, R4, R8, y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo sustituido, amino, (alquil sustituido)(alquil)amino, imino, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxialquiltio, nitro, alquilsulfonilo, N-alquilsulfonamida, arilalquilo, arilalquilarilo, arilarilo, ariloxi, arilamino, acilamino, aciloxiamino, alquilaminoacilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilamino, alquenilamino, dialquilamino, alcoxialquilamino, alcoxialquilheterociclilo, mercaptoalcoxialquilo, ciano, formilo, -COOR11, en el que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, monosacárido o disacárido, y -CONR12R13 en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, sacárido, péptido y restos de aminoácido; o R2 y R3 tomados en conjunto forman un anillo aromático de seis miembros;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido o heterociclilalquilo; y

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 están ausentes cuando el átomo del anillo al que de otro modo estarían unidos es azufre o nitrógeno con doble enlace; o

una sal farmacéuticamente aceptable,

a condición de que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 no todos sean hidrógeno cuando A, B, C, D, E, F, y H sean carbono.

Uso de compuestos de triptantrina para la potenciación inmune.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones, así como a usos de los compuestos como immunopotenciadores y al uso de los compuestos en procedimientos para el tratamiento y prevención de infecciones virales que incluyen VHC. De forma más particular, la presente invención se refiere a compuestos que se usan solos

o en combinación con otros agentes para los que se desea una respuesta inmune, en el tratamiento o modulación del cáncer, enfermedades alérgicas, asma, así como para la mejora de infecciones virales, bacterianas, y fúngicas.

Antecedentes de la invención

La respuesta inmune a determinados antígenos que de otra manera serían débilmente inmunogénicos se puede potenciar a través del uso de adyuvantes de vacunas. Tales adyuvantes potencian la respuesta inmune frente a antígenos específicos y son por lo tanto objeto de interés y estudio considerables en la comunidad médica.

La investigación ha permitido el desarrollo de vacunas que poseen epítopos antígénicos que anteriormente eran imposibles de producir. Por ejemplo, se dispone en la actualidad de candidatos a vacunas que incluyen péptidos sintéticos que mimetizan antígenos de estreptococos, gonococos y malaria. Estos antígenos purificados son generalmente inmunógenos débiles que, sin embargo, requieren adyuvantes para provocar una inmunidad protectora. Sin embargo, los adyuvantes convencionales de vacunas poseen un determinado número de desventajas que limitan su uso y su efectividad global.

Las sustancias que estimulan las células inmunes in vitro exhiben efectos inmunoestimuladores similares in vivo. Estos compuestos, tales como citoquinas recombinantes, productos patogénicos (por ejemplo, toxinas, lípidos, proteínas/péptidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos) y otras moléculas inmunoestimuladoras derivadas de mamíferos (por ejemplo, proteínas de choque térmico, complementos, complejos inmunes y proteoglicanos) inducen todos ellos a una respuesta proinflamatoria apreciable tanto in vitro como in vivo.

Históricamente, los adyuvantes clásicos han sido adyuvantes completos o incompletos (es decir, sin micobacterias) de Freund. Edmund Coley describió el potencial de la toxina de Coley para la inmunoterapia del cancer. Otros materiales, tales como aceite mineral e hidróxido de aluminio, también se han usado como adyuvantes, pero invariablemente han sufrido de desventajas. Por ejemplo, se sabe que el aceite mineral produce irritación tisular y que es potencialmente oncogénico. El alumbre, el único adyuvante aprobado en los Estados Unidos de América, también induce granulomas en el sitio de inoculación y además no induce de forma eficaz la inmunidad mediada por las células. Además, muchos de los adyuvantes disponibles en la actualidad tienen una utilidad limitada porque contienen componentes que no son metabolizables en el ser humano. Además, la mayoría de los adyuvantes son difíciles de preparar dado que pueden necesitar procedimientos que consumen tiempo y el uso, en algunos casos, de equipamiento elaborado y caro para formular una vacuna y un sistema adyuvante.

Se describen adyuvantes inmunológicos en "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pp. 369-388, y en "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Deliver y Systems" de Derek T O’Hagan y Nicholas

M. Valiente. Véanse también las Patentes de los Estados Unidos de América Nº 4.806.352; Nº 5.026.543; y Nº

5.026.546 que divulgan diversos adyuvantes de vacunas que aparecen en la literatura de patentes.

Se describen oligonucleótidos y polinucleótidos inmunoestimuladores en los documentos de Patente PCT WO 98/55495 y PCT WO 98/16247. El documento de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2002/0164341 describe adyuvantes que incluyen un dinucleótido CpG no metilado (CpG ODN) y adyuvantes de ácido no nucléico. El documento de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2002/0197269 describe composiciones que comprenden un antígeno, un CpG-ODN inmunogénico y un polímero policatiónico.

La triptantrina (indolo-[2, 1-b]quinazolin-6, 12-diona) es un material que se produce de forma natural en algunas especies de plantas, y se ha producido de forma sintética mediante una condensación catalizada por una base de isatina y anhídrido isatoico. Se ha mostrado que la triptantrina y alguno de sus análogos exhiben alguna actividad antimicrobiana frente a diversas especies de bacterias y levaduras. Mitscher y col., "Antimicrobial Agents From Higher Plants. New Synthesis and Bioactivity of Tr y ptantrin (Indolo-[2, 1-b]-quinazolin-6, 12-diona) and its Analogs, " Heterocycles 15 (2) :1017-1021 (1981) ) .

La síntesis de los derivados de indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona y su uso en el tratamiento de infecciones patógenas por micobacterias se describen en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.441.955. La Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.284.772 desvela el uso de derivados y profármacos de indolo[2, 1b]quinazolina-6, 12-diona para el tratamiento de la malaria.

Ha existido un esfuerzo para descubrir nuevos adyuvantes para vacunas que pudieran superar las desventajas y deficiencias de los adyuvantes convencionales. En particular, sería sumamente deseable una formulación de adyuvante que provoque respuestas inmunes humorales y mediadas por las células frente a un amplio rango de

antígenos en seres humanos y animales domésticos, pero que carezca de los efectos secundarios de los adyuvantes convencionales, tales como los adyuvantes completos de Freund. También existe una necesidad de nuevos potenciadores inmunes de molécula pequeña.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones novedosas, kits y compuestos para su uso en los procedimientos para la estimulación del sistema inmune en el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de triptantrina usados en los procedimientos y en las composiciones de la presente invención son moléculas pequeñas que se producen de una manera económica y son fáciles de administrar. Tienen un buen potencial para una mejor especificidad proporcionando esta manera un perfil mejorado de eficacia y de seguridad en comparación con los inmunoestimulantes existentes.

Como adyuvantes, los compuestos de triptantrina se pueden combinar con uno o más antígenos para su uso en un sistema de reparto para formar una composición farmacéutica que es un producto final de vacuna.

Como inmunoterapéuticos, los compuestos de triptantrina se usan solos o en combinación con otras terapias para el tratamiento de las infecciones crónicas tales como VIH, VHC, VHB, VHS, y H. pylori, así como medicamentos para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de triptantrina también se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, SARS, infección por hepatitis B, gripe, polio inactivada, rabia, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, fiebre amarilla, tétanos, difteria, hemophilus influenzae b, infección por meningococos, e infección por pneumococos.

Como inmunoterapéuticos, los compuestos de triptantrina también se pueden usar para el tratamiento del cáncer solos o en combinación con otras terapias anticáncer (por ejemplo, agentes quimioterapeúticos, mAbs u otros moduladores del sistema inmune) . Los compuestos de triptantrina se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, infección por hepatitis B, gripe, polio inactivada, rabia, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, SARS, fiebre amarilla, tétanos, difteria, hemophilus influenzae b, infección por meningococos, e infección por pneumococos.

Los compuestos de triptantrina usados en los procedimientos, en los kits, y en las composiciones de la presente invención se representan con la Fórmula (I) :

en la que

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, o A y B y/o C y D se pueden tomar en conjunto para ser nitrógeno o azufre;

R1, R2, R3, R4, R8, y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilo sustituido,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de triptantrina para uso en terapia en forma de un adyuvante para proporcionar una respuesta inmune potenciada a un antígeno, en el que compuesto de triptantrina tiene la Fórmula (I) :

en la que

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, o A y B y/o C y D se pueden tomar en conjunto para ser nitrógeno o azufre;

R1, R2, R3, R4, R8, y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo sustituido, amino, (alquil sustituido) (alquil) amino, imino, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxialquiltio, nitro, alquilsulfonilo, N-alquilsulfonamida, arilalquilo, arilalquilarilo, arilarilo, ariloxi, arilamino, acilamino, aciloxiamino, alquilaminoacilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilamino, alquenilamino, dialquilamino, alcoxialquilamino, alcoxialquilheterociclilo, mercaptoalcoxialquilo, ciano, formilo, -COOR11, en el que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, monosacárido o disacárido, y -CONR12R13 en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, sacárido, péptido y restos de aminoácido; o R2 y R3 tomados en conjunto forman un anillo aromático de seis miembros;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido o heterociclilalquilo; y

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 están ausentes cuando el átomo del anillo al que de otro modo estarían unidos es azufre o nitrógeno con doble enlace; o

una sal farmacéuticamente aceptable,

a condición de que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 no todos sean hidrógeno cuando A, B, C, D, E, F, y H sean carbono.

2. Una composición farmacéutica, que comprende un antígeno y un compuesto de triptantrina,

en la que compuesto de triptantrina tiene la Fórmula (I) :

en la que

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, o A y B y/o C y D se pueden tomar en conjunto para ser nitrógeno o azufre;

R1, R2, R3, R4, R8, y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo sustituido, amino, (alquil sustituido) (alquil) amino, imino, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxialquiltio, nitro, alquilsulfonilo, N-alquilsulfonamida, arilalquilo, arilalquilarilo, arilarilo, ariloxi, arilamino, acilamino, aciloxiamino, alquilaminoacilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilamino, alquenilamino, dialquilamino, alcoxialquilamino, alcoxialquilheterociclilo, mercaptoalcoxialquilo, ciano, formilo, -COOR11 en el que R11 es

hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, monosacárido o disacárido, y -CONR12R13 en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, sacárido, péptido y restos de aminoácido; o R2 y R3 tomados en conjunto forman un anillo aromático de seis miembros;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido o heterociclilalquilo; y

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 están ausentes cuando el átomo del anillo al que de otro modo estarían unidos es azufre o nitrógeno con doble enlace; o

una sal farmacéuticamente aceptable,

a condición de que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 no todos sean hidrógeno cuando A, B, C, D, E, F, y H sean carbono.

3. La composición de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un vehículo acuoso.

4. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el antígeno se obtiene a partir de un patógeno bacteriano, parásito, viral, o fúngico.

5. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el patógeno bacteriano se selecciona entre el grupo que consiste en difteria, estafilococos, cólera, tuberculosis, tétanos, streptococcus pneumoniae, streptoccus agalacitiae, streptococcus pyogenes, pertussis, Neisseria meningitis, Neisseria gonorrheae, clamidia, Helicobacter pylori, y Hemophilius influenza de tipo B.

6. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el patógeno viral se selecciona entre el grupo que consiste en meningitis vírica, rinovirus, gripe, virus sincitial respiratorio, virus de la parainfluenza, rotavirus, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, coronaviridae, rhabodoviridiae, VZV, EBV, CMV, VIH, HPV, VHS, VHA, VHB, V HC, y SARS.

7. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el patógeno parásito se selecciona entre el grupo que consiste en Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, y P. vivax.

8. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el antígeno se asocia con una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, infección por hepatitis B, gripe, polio inactivada, rabia, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, fiebre amarilla, tétanos, difteria, hemophilus influenzae b, infección por meningococos, encefalitis transmitida por garrapatas, SARS, VHC, VIH, e infección por pneumococos.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que la respuesta inmune es la producción celular de una o más citoquinas.

10. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que:

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno;

R1, R2, R3, R4, R8 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo sustituido, (alquil sustituido) (alquil) amino, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxialquiltio, nitro, Nalquilsulfonamida, ciano, -COOR11 en el que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, monosacárido

o disacárido, y -CONR12R13 en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, sacárido, péptido y restos de aminoácido.

11. El compuesto para uso o composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto de triptantrina es un compuesto de Fórmula (II) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que D es carbono o nitrógeno, y R4 está ausente cuando D es N; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, heterociclilo, heterociclilo sustituido, (alquil sustituido) (alquil) amino, o hidroxialquiltio; R4 es hidrógeno, halógeno, alcoxi, alcoxi sustituido, o hidroxi; R7 es hidrógeno o haloalquilo inferior; R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi sustituido, haloalquilo inferior, nitro, N-alquilsulfonamida, alquenilo sustituido,

alquilo sustituido, COOR11 en el que R11 es alquilo inferior, o -CONR12R13 en el que R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R9 es hidrógeno; y R10 es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior.

12. El compuesto para uso o composición de la reivindicación 11, en el que el compuesto de triptantrina se selecciona entre el grupo que consiste en: 8-nitroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 3, 8-difluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 10-fluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 1, 8-difluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-fluoro-1-metilindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8, 10-difluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dibromo-1-fluoro-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dibromo-1-cloro-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dibromo-1-fluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-2-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-3-fluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-fluoro-4-hidroxiindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, N-etil-4- (metiloxi) -6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolina-8-carboxamida, 3-fluoro-8-[ (trifluorometil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 3-[ (2-hidroxietil) tio]-8-[ (trifluorometil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 9-fluoropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 9-bromopirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 9-cloropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 9-yodopirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-carboxilato de etilo, N-octil-5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-sulfonamida,

10. (trifluorometil) pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, acetato de (5E) -6- (5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-il) hex-5-enilo,

dihidrogenofosfato de 6- (5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-il) hexilo, y 9-[ (trifluorometil) oxi]pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un kit que comprende un compuesto de triptantrina de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en la que

A, B, C, D, E, F, G, y H se seleccionan independientemente entre carbono y nitrógeno, o A y B y/o C y D se pueden tomar en conjunto para ser nitrógeno o azufre;

R1, R2, R3, R4, R8, y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo, sustituido alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilo sustituido, alquenilo sustituido, amino, (alquil sustituido) (alquil) amino, imino, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxialquiltio, nitro, alquilsulfonilo, N-alquilsulfonamida, arilalquilo, arilalquilarilo, arilarilo, ariloxi, arilamino, acilamino, aciloxiamino, alquilaminoacilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilamino, alquenilamino, dialquilamino, alcoxialquilamino, alcoxialquilheterociclilo, mercaptoalcoxialquilo, ciano, formilo, -COOR11 en el que R11 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, monosacárido o disacárido, y -CONR12R13 en el que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heterociclilo, sacárido, péptido y restos de aminoácido; o R2 y R3 tomados en conjunto forman un anillo aromático de seis miembros;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido o heterociclilalquilo; y

R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 están ausentes cuando el átomo del anillo al que de otro modo estarían unidos es azufre o nitrógeno con doble enlace,

a condición de que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y R10 no todos sean hidrógeno cuando A, B, C, D, E, F, y H sean carbono;

uno o más envases;

uno o más antígenos; y

opcionalmente un dispositivo de administración del compuesto y del antígeno.

14. El kit de la reivindicación 13 en el que el dispositivo de administración es una jeringa.

15. El kit de la reivindicación 13 en el que el dispositivo de administración es un inhalador nasal.

16. El kit de la reivindicación 13 en el que el dispositivo de administración es un parche transdérmico.

17. El kit de la reivindicación 13 en el que el antígeno y el compuesto están presentes en el mismo envase.

18. El kit de la reivindicación 13 que comprende un primer envase y un segundo envase en el que el primer envase contiene el compuesto y el segundo envase contiene el antígeno.

19. El kit de la reivindicación 18 en el que el primer envase contiene un segundo antígeno.

20. El kit de la reivindicación 13 que comprende adicionalmente un adyuvante que no es triptantrina.

21. El compuesto para uso, composición o kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 13, en el que el compuesto de triptantrina se selecciona entre el grupo que consiste en:

2, 4-dibromo-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-10-metilindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 4- (2-fluoro-8-yodo-6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolin-3-il) piperazina-1-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo, 2, 4-dibromo-1-fluoro-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dibromo-1-cloro-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dibromo-1-fluoroindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-2-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-fluoro-4-hidroxiindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, N-etil-4- (metiloxi) -6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolina-8-carboxamida, 8-[ (trifluorometil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 3-fluoro-8-[ (trifluorometil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 9-yodopirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, N-octil-5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a] indol-9-sulfonamida, 10- (trifluorometil) pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, (5E) -6- (5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-il) hex-5-enilfosfonato de dietilo, Acetato de (5E) -6- (5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-il) hex-5-enilo, 9- (trifluorometil) pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, dihidrogenofosfato de 6- (5, 11-dioxo-5, 11-dihidropirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-9-il) hexilo, 9-[ (trifluorometil) oxi]pirido[2’, 3’:4, 5]pirimido[1, 2-a]indol-5, 11-diona, 4-hidroxi-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4-dicloro-8-yodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 8-diyodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 2, 4, 8-triyodoindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-fluoro-4-[ (fenilmetil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-3-morfolin-4-ilindolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8- (trifluorometil) indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, ácido [ (8-cloro-6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolin-3-il) (metil) amino]acético, ácido 4- ({2-[ (8-cloro-6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolin-3-il) (metil) amino]etil}oxi) -4-oxobutanoico, octanoato de 2-[ (8-cloro-6, 12-dioxo-6, 12-dihidroindolo[2, 1-b]quinazolin-3-il) (metil) amino]etilo, 3-[ (2-hidroxietil) (metil) amino]-8-[ (trifluorometil) oxi]indolo[2, 1-b]quinazolina-6, 12-diona, 8-cloro-3-