Uso de compuestos con estructura 2-ciclopentenona para inhibición de enzimas de la familia de las aldo-keto reductasas.

La presente invención se refiere al uso de una serie de compuestos que poseen un núcleo de 2-ciclopentenona sustituido por cadenas alquílicas y alquénilicas que han demostrado ser inhibidores de enzimas aldo-keto reductasas (AKR), más particularmente de la AKR1B1 y AKR1B10. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las que estas enzimas están implicadas.

Uso de compuestos con estructura 2-ciclopentenona para la inhibición de enzimas de la familia de las aldo-keto reductasas.

Estado de la técnica anterior

Las aldo-keto reductasas (AKRs) constituyen una superfamilia de enzimas que catalizan la oxidorreducción de una amplia variedad de sustratos dependiente de NAD(P)(H). Entre las enzimas de esta familia, la aldosa reductasa (AKR1B1) cataliza la conversión de glucosa a sorbitol y se ha demostrado que la dicha enzima juega un papel crucial en la respuesta inflamatoria, probablemente a través de su capacidad de generar aldehídos lipídicos con efecto proinflamatorio [Ramana et al., Circulation 2006, 114, 1838-46]. La AKR1B1 presenta también implicaciones muy importantes en el desarrollo de las complicaciones diabéticas. En situaciones de hiperglucemia, como ocurre en la diabetes, se produce un incremento en la conversión de glucosa en sorbitol catalizada por la AKR1B1. La aparición de complicaciones diabéticas se ha atribuido a una generación incrementada de sorbitol que puede tener efectos tóxicos y dar lugar a estrés osmótico. Por otra parte, el flujo incrementado a través de esta vía, que se conoce como vía de los polioles, puede dar lugar a desequilibrios en los niveles de NADPH o de NADH y a la producción de estrés oxidativo, que también puede contribuir a la patogenia de las complicaciones de la diabetes. La conexión entre las complicaciones diabéticas y el papel patogénico de la AKR ha sido explorada sobre todo en modelos de neuropatía, nefropatía y retinopatía diabética. De hecho esta proteína es una diana clave para el desarrollo de fármacos que reduzcan estas complicaciones [Oates, Curr. Drug Targets, 2008, 9, 14-36].

Otras enzimas de esta familia, como la AKR1B10, tienen implicaciones en el desarrollo de tumores o en la resistencia de éstos a agentes anticancerígenos. Se ha constatado que la expresión de la AKR1B10 se encuentra elevada en determinados tipos de tumores por lo que actualmente se considera un marcador tumoral. Además se ha demostrado que la inhibición de la AKR1B10 o la reducción de su expresión tiene efecto antitumoral en modelos celulares [Yan et al., Int. J. Cancer, 2007, 121, 2301-6], por lo que la búsqueda de inhibidores de esta enzima es un activo campo de investigación.

El rango de compuestos inhibidores de las enzimas de la familia de las aldo-keto reductasas que se han descrito a lo largo del tiempo es muy amplio. Entre los inhibidores disponibles de la AKR1B1 se encuentran el sorbinil, el tolrestat y el zopolrestat. Las concentraciones IC₅₀ de estos inhibidores se encuentran en el rango micromolar. Por ejemplo, el sorbinil y el tolrestat poseen IC₅₀ de 3,6 μM y 0,4 μM, respectivamente. En el caso de la AKR1B10 se han descrito IC₅₀ de 8 μM para Zopolrestat y 100 μM para sorbinil. Sin embargo, a pesar de la amplia batería de compuestos que se ha explorado como potenciales inhibidores de estas enzimas, hasta la fecha muchos de los compuestos desarrollados han resultado poco eficaces en los ensayos clínicos o han presentado múltiples efectos adversos que han impedido su uso en clínica. El compuesto conocido como Epalrestat se ha usado en ensayos clínicos en Japón, aparentemente con buenos resultados en algunos grupos de pacientes. Por ejemplo, se ha documentado un efecto protector frente al desarrollo de la retinopatía diabética, aunque no produjo mejoría una vez instaurada. También ha mostrado efectos positivos en algunos estudios en neuropatía diabética. Se ha propuesto que el compuesto Ranirestat también podría tener utilidad clínica en el futuro, sin embargo las evidencias disponibles no son concluyentes y existe todavía cierta controversia en cuanto al posible uso de los inhibidores disponibles en clínica.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al uso de compuestos que contienen estructura ciclopentenona para inhibir la actividad de enzimas de la familia de las aldosa reductasas tanto in vitro como en células u organismos.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde

R₁ y R₂ son independientemente grupos alquilos o alquenilos sustituidos o sin sustituir con un número de carbonos entre 1 y 10,

R₃ se selecciona entre hidrógeno o -OH,

- - - - - representa un enlace que puede ser sencillo o doble

o sus isómeros, sales o solvatos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por una aldo-keto reductasa.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

La estructura activa de los compuestos con estructura ciclopentenona es un carbonilo α,β-insaturado que determina la presencia de carbonos electrófilos capaces de sufrir ataques por parte de grupos nucleófilos como los tioles en las proteínas y dar lugar a aductos covalentes que se conocen como aductos de Michael.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales o solvatos.

En una realización preferida de la presente invención el compuesto con estructura ciclopentenona es un prostaglandina del tipo de... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

donde

R₁ y R₂ son independientemente grupos alquílicos o alquenílicos sustituidos o sin sustituir con un número de carbonos entre 1 y 10,

R₃ se selecciona entre hidrógeno o -OH,

- - - - - - - - - - representa un enlace que puede ser sencillo o doble

o sus isómeros, sales o solvatos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por una aldo-keto reductasa, donde dicha enfermedad o condición se selecciona entre procesos inflamatorios, neuropatías, nefropatías y retinopatías diabéticas, tumores o resistencia de tumores al tratamiento con agentes antican- cerosos.

2. Uso según la reivindicación 1 donde R1 es una cadena alquílica o alquenílica sustituida por un grupo -COOH en su C terminal.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde la aldo-keto reductasa se selecciona entre AKR1B1 o AKR1B10.

4. Uso de un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:

o sus isómeros, sales o solvatos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por una aldo-keto reductasa.

5. Uso de un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones anteriores como inhibidor de enzimas aldo-keto reductasas en ensayos biológicos.