Uso de brimonidina para prevenir y reducir la severidad de afecciones asociadas al estres.

Brimonidina o una sal, tautómero, solvato, amida o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la prevención o reducción de la severidad de hipersensibilidad sensorial asociada con una migraña por administración sistémica del compuesto.

Uso de brimonidina para prevenir y reducir la severidad de afecciones asociadas al estrés Antecedentes de la invención Campo de la invención La invención se refiere, en general, al sistema nervioso simpático y varias afecciones asociadas con el estrés y, en particular, al agonista a-2 adrenérgico, brimonidina.

Información de antecedentes Las afecciones que se asocian con, o se exacerban, el estrés pueden ser mediadas, al menos en parte, por el sistema nervioso simpático. Tales afecciones asociadas con estrés incluyen sin limitación, enfermedad gastrointestinal; síndrome intestinal irritable; dispepsia; taquicardia; ataque de pánico; resistencia a la insulina; diabetes tipo II; afecciones dermatológicas; trastornos de contractura muscular tales como cefalea tipo tensional; hipersensibilidad sensorial asociada con migraña tal como náuseas, fotofobia y fonofobia; y trastornos del comportamiento asociados con el estrés tales como comer en exceso y dependencia de drogas.

Desafortunadamente, los tratamientos para tales afecciones asociadas con estrés generalmente han sido ineficaces

o no satisfactorios, por ejemplo, debido a efectos secundarios no deseados tales como sedación. En consecuencia, se necesitan nuevos procedimientos para prevenir o reducir la severidad de las afecciones asociadas con estrés. La presente invención satisface esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.

C. V. Dills, et al. (BIOSIS, 4 de noviembre de 2000 - 9 de noviembre de 2000) desvelan alodinia táctil inducida por NMDA y sulprostona en ratones tipo salvaje, ratones deficientes en a-2A y a-2C y desvelan el tratamiento de estos ratones con memantina y agonistas a-2 (por ejemplo, clonidina) .

Sumario de la invención Una realización de la presente invención es brimonidina o una sal, tautómero, solvato, amida o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en la prevención o reducción de la severidad de hipersensibilidad sensorial asociada con una migraña por la administración sistémica del compuesto.

La brimonidina o el derivado de esta se puede administrar por alguna de una variedad de procedimientos que incluyen, pero sin limitación, vía oral, tópica, intravenosa o por medio de un parche.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra la hipersensibilidad táctil observada con varios modelos químicos distintos. Cada grupo experimental incluyó 5-6 ratones tipo salvaje. La hipersensibilidad táctil se evaluó como se describe a continuación; las puntuaciones de sensibilización determinadas cada 5 minutos durante el período de medición de 35 minutos se sumaron y se calcularon como la media +/-SEM. Cada grupo se comparó con un control de vehículo por medio de una prueba t de dos colas no pareada (* p<0, 01, ** p<0, 001) . (a) La inyección espinal del agonista a-1, fenilefrina, induce hipersensibilidad táctil de una manera dependiente de la dosis. La fenilefrina (círculo lleno) se inyectó por vía intratecal a varias dosis. El antagonista a-1, 5-MU (30 ug/kg i.p.; cuadrado lleno) se administró 15 minutos antes de la administración intratecal de 30 ng de fenilefrina. (b) La fenilefrina sistémica induce hipersensibilidad táctil de una manera dependiente de la dosis. La fenilefrina (círculo lleno) se inyectó por vía intraperitoneal a varias dosis. El antagonista a-1, 5-MU (30 ug/kg i.p.; cuadrado lleno) se administró 15 minutos antes de la administración de 30 ng/kg de fenilefrina. (c) La sulprostona espinal, un agonista selectivo de EP1/EP3 induce hipersensibilidad táctil química de una manera que responde a la dosis. Dosis crecientes de sulprostona (círculo lleno) se inyectaron por vía intratecal. Un antagonista EP1 (100 ng i.t.; cuadrado lleno) se inyectó 15 minutos antes de la administración de 200 ng de sulprostona. (d) La administración espinal de NMDA induce hipersensibilidad táctil de una manera que responde a la dosis. NMDA (círculo lleno) se inyectó por vía intratecal a varias dosis. El antagonista de NMDA, memantina (1 Ig i.t.; (cuadrado lleno) , se inyectó 15 minutos antes de la administración de 100 ng de NMDA.

La Figura 2 muestra que el aumento del tono simpático de ratones deficientes en a-2A y a-2C aumenta la inducción de hipersensibilidad táctil por la activación del receptor a-1. A los ratones tipo salvaje (círculo lleno) , deficientes en a2A (cuadrado lleno) , y deficientes en a-2C (triángulo lleno) se les inyectó por vía intraperitoneal con dosis crecientes de fenilefrina y se analizaron para determinar la hipersensibilidad táctil. Los ratones deficientes en a-2A se pretrataron con 50 mg/kg i.p. de guanetidina para producir una simpatectomía química temporaria 24-30 horas antes de una inyección i.p. con fenilefrina (cuadrado abierto) . Cada grupo de ratones consistió en 5-6 animales. La puntuación de sensibilización promedio y SEM se calcularon y compararon con un grupo control de vehículo mediante una prueba t de dos colas no pareada (* p<0, 01, ** p<0, 001) .

La Figura 3 muestra que el sistema nervioso simpático mejora la hipersensibilidad táctil inducida por sulprostona. A los ratones tipo salvaje (círculo lleno) , deficientes en a-2A (cuadrado lleno) , y a-2C (triángulo lleno) se les inyectó en forma intratecal con dosis crecientes de sulprostona y se analizó para determinar la hipersensibilidad táctil. Los ratones deficientes en a-2A se pretrataron con guanetidina (50 mg/kg i.p.) para producir una simpatectomía química temporaria 24 horas antes de una inyección intratecal de sulprostona (cuadrado abierto) . Cada grupo de ratones consistió en 5-6 animales. La puntuación de sensibilización promedio y SEM se calcularon y compararon con un grupo control de vehículo mediante una prueba t de dos colas no pareada (* p<0, 01, ** p<0, 001) .

La Figura 4 muestra que los ratones deficientes en a-2 no exhiben hipersensibilidad táctil inducida por NMDA alterada. A los ratones tipo salvaje (círculo lleno) , deficientes en a-2A (cuadrado lleno) , y a-2C (triángulo lleno) se les inyectó en forma intratecal con dosis crecientes de NMDA. Cada grupo de 5-6 ratones fue calificado para hipersensibilidad táctil. Se calcularon la respuesta promedio y SEM y se compararon con un grupo de control de vehículo por medio de una prueba t de dos colas no pareada (* p<, 01, ** p<, 001) .

La Figura 5 muestra que los agonistas a-adrenérgicos difieren en el alivio de hipersensibilidad sensorial potenciada simpáticamente. Se calificó la respuesta de 5-6 ratones por grupo; se calcularon la respuesta promedio y la SEM como se describió anteriormente. Cada grupo tratado con fármaco se comparó con un grupo de control de vehículo por medio de una prueba t de dos colas no pareada (* p<, 01, **p<, 001) . (a) La brimonidina y clonidina espinal alivian la hipersensibilidad táctil inducida por NMDA en los ratones tipo salvaje. Se inyectó a los ratones en forma intratecal con vehículo DMSO o se co-inyectó en forma intratecal con 100 ng de NMDA y solución salina, 0, 4 Ig de brimonidina (UK14304) o 1 Ig de clonidina. (b) La brimonidina y clonidina espinal alivian la hipersensibilidad táctil inducida por sulprostona en ratones tipo salvaje. Se inyectó a los ratones en forma intratecal con vehículo DMSO o se co-inyectó en forma intratecal con 200 ng de sulprostona y solución salina, 0, 4 Ig de brimonidina (UK14304) o 0, 4 Ig de clonidina. (c) La brimonidina y clonidina espinal alivian la hipersensibilidad táctil inducida por NMDA en los ratones deficientes en a-2C, pero no en los ratones deficientes en a-2A. Se inyectó a los ratones en forma intratecal con vehículo DMSO o se coinyectó en forma intratecal 100 ng de NMDA y solución salina, 0, 4 Ig de brimonidina (UK14304) o 1 Ig de clonidina. (d) La brimonidina y clonidina espinal difieren en su capacidad de aliviar la hipersensibilidad táctil inducida por sulprostona en los ratones deficientes en a-2C. Se inyectó a los ratones vehículo DMSO o se coinyectó en forma intratecal 200 ng (deficientes en a-2C) o 30 ng (deficientes en a-2A) sulprostona y solución salina, 0, 4 Ig de brimonidina (UK14304) o 0, 4 Ig de clonidina. La analgesia del agonista a-2 está ausente en los ratones deficientes en a-2A; la analgesia clonidina también se pierde en los ratones deficientes en a-2C.

La Figura 6 muestra que la brimonidina, pero no la clonidina o tizanidina alivia la hipersensibilidad táctil inducida por sulprostona en ausencia de sedación. Los efectos anti-hipersensitivos y sedantes que responden a la dosis de tres agonistas a-2 (tizanidina, triángulo; clonidina, cuadrado; y brimonidina, círculo) se compararon en modelos de hipersensibilidad... [Seguir leyendo]

1. Brimonidina o una sal, tautómero, solvato, amida o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en la prevención o reducción de la severidad de hipersensibilidad sensorial asociada con una migraña por administración sistémica del compuesto.

5 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto se administra por vía oral.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto se administra en forma tópica.

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto se administra por medio de un parche.

10 5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.

FIGURA 7