El uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar,

inhibir o aliviarun trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína defusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción deunión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumáticometabólico es la gota.

Uso de antagonistas de IL-1 para tratar la gota y la pseudogota.

Antecedentes

Campo de la Invención

La invención se refiere a métodos de utilización de antagonistas de interleuquina-1 (IL-1) para tratar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno es la gota, por ejemplo gota activa crónica (refractaria) . Adicionalmente, la invención también abarca el tratamiento de la pseudogota.

Descripción de la Técnica Relacionada

Los trastornos reumáticos metabólicos asociados con la hiperuricemia, tales como la gota, se caracterizan por la perversión del metabolismo de purinas que dan como resultado una hiperuricemia, esto es, un exceso de ácido úrico en la sangre, ataques de artritis aguda, y formación de depósitos calcáreos en los cartílagos de las articulaciones. Estos depósitos están formados principalmente por uratos, o ácido úrico.

Los métodos conocidos para tratar la gota incluyen el uso de inhibidores de la síntesis de ácido úrico para inhibir la acumulación de ácido úrico en el organismo, y el uso de promotores de la excreción de ácido úrico para acelerar la rápida excreción del ácido úrico acumulado en el organismo. El alopurinol es un ejemplo de un inhibidor de la síntesis de ácido úrico. La probenecida, la sulfinpirazona y la benzbromarona son ejemplos de promotores de la excreción de ácido úrico. Se ha propuesto la interleuquina-6 (IL-6) para su uso en el tratamiento de la gota como un agentes de disminución del ácido úrico en suero (véase la Patente de los Estados Unidos 6.007.804) .

La pseudogota no es un trastorno hiperurémico, e implica el depósito de pirofosfato de calcio.

Se reconocen también los siguientes documentos:

• WO 2006/084145, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para reducir la proteína C reactiva;

• WO 2055/117945, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para tratar enfermedades auto-inflamatorias;

• WO 2004/100987, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para tratar la hiperplasia de la neoíntima;

• US 2005/0129685, que está relacionado con el uso de bloqueadores de IL-1 para prevenir la inflamación y la neovascularización de la córnea;

• Gabay et al, 2003, Current Opinion in Investigational Drugs, Current Drugs, 4 (5) : 593-597, que está relacionado con una trampa para IL-1; y

• Martion et al, 2006, Nature, Vol. 440, Núm. 7081: 237-241, que está relacionado con cómo los cristales asociados con la gota activan el inflamasoma NALP3.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la invención proporciona el uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición o el alivio de un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota.

Un antagonista de IL-1 es un compuesto capaz de bloquear o inhibir la acción biológica de la IL-1, incluyendo proteínas de fusión capaces de atrapar la IL-1, por ejemplo una "trampa" para IL-1. En una realización preferida, la trampa para IL-1 es una proteína de fusión específica con IL-1 que comprende dos componentes receptores de IL-1 y un componente multimerizante, por ejemplo, una trampa para IL-1 descrita en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.927.044. Una proteína de fusión de la trampa para IL-1 comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1 RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1 R1 humano, y un componente multimerizante. En una realización específica, la trampa para IL-1 es la proteína de fusión mostrada en el SEQ ID NO: 10 (rilonacept) o una proteína que tiene una identidad de al menos 95% con la proteína del SEQ ID NO: 10 y es capaz de unirse a, e inhibir la IL-1. El uso de la trampa para IL-1 para tratar la gota ofrece ventajas inesperadas con respecto al uso de antagonistas de IL-1 de la técnica anterior por numerosas razones, incluyendo que permite el alivio de los síntomas de la gota con una reducción de la frecuencia de administración, una reducción de los efectos secundarios tales como, por ejemplo, una reducción de la inflamación en el sitio de la inyección o una reducción de la inmunogenicidad.

El trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia es la gota. El sujeto que está siendo tratado es muy preferiblemente un ser humano diagnosticado de padecer gota, por ejemplo, gota activa crónica. El método de la invención incluye la prevención o alivio de la gota en un sujeto humano que la padece.

En un segundo aspecto, la invención ofrece un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método de tratamiento, inhibición, o alivio de la pseudogota, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica del antagonista, donde el trastorno se trata, inhibe, o alivia y donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la invención.

La invención incluye la administración del antagonista de IL-1 por medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, la administración por medio de las rutas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica u oral. Preferiblemente, la administración es mediante inyección subcutánea o intravenosa o infusión intravenosa.

En realizaciones específicas, el sujeto se trata con una combinación de una trampa para IL-1 y un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico es un antagonista adicional de IL-1 y/o co-terapias tales como inhibidores de la síntesis de ácido úrico para inhibir la acumulación de ácido úrico en el organismo, por ejemplo, alopurinol, promotores de la excreción de ácido úrico para acelerar la rápida excreción de ácido úrico acumulado en el organismo, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y/o benzbromarona son ejemplos de promotores de la excreción de ácido úrico; corticosteroides; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) ; y/o colchicina.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un antagonista de IL-1 definido en la invención como primer agente terapéutico, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicinas, en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia donde el trastorno reumático metabólico es la gota.

En un tercer aspecto, la invención ofrece el uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de la IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular del IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota. Preferiblemente, el antagonista de IL-1 es la proteína de fusión mostrada en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 10 (rilonacept) . En una realización preferida, el trastorno reumático metabólico es la gota activa crónica (refractaria) . Más específicamente, en una realización, el rilonacept se administra subcutáneamente en forma de una dosis inicial entre alrededor de 250-500 mg, seguido de una o más dosis de 125-250 mg administradas subcutáneamente.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona el uso de un antagonista de IL-1 como se definen más arriba como primer agente terapéutico, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina, en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno... [Seguir leyendo]

1. El uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el trastorno reumático metabólico es la gota activa crónica (refractaria) .

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 10.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración es por medio de la administración subcutánea o intravenosa.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la administración es por medio de inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas sencillas o múltiples.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la administración comprende una dosis inicial de alrededor d.

25. 500 mg del antagonista de IL-1 administrado subcutáneamente, seguido de una o más dosis d.

12. 250 mg administradas subcutáneamente.

7. El uso de un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 como primer agente terapéutico, y de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia donde el trastorno reumático metabólico es la gota.

8. Un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método para tratar, inhibir, o aliviar la pseudogota, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica del antagonista, donde el trastorno es tratado, inhibido, o aliviado y donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la reivindicación 1 ó 3.

9. Un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la reivindicación 1 ó 3 y el trastorno reumático metabólico es la gota.

10. El uso de un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina, de un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.

11. El uso de uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre un antagonista de IL-1 distinto del definido en la reivindicación 1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, combinado con un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3, de un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.

12. Un producto que contiene un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.