USO DE AMINAFTONA PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ARTERIOPATÍAS.

Uso de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías. La presente invención se refiere al empleo novedoso del compuesto 2-hidroxi-3-metilo-1,4-naftohidroquinona-2p-aminobenzoato, conocido comúnmente con el nombre de aminaftona (de aquí en adelante indicado, por motivos de simplicidad, como aminaftona), para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías seleccionadas entre hipertensión pulmonar primitiva y secundaria y esclerosis sistémica. La aminaftona es un compuesto provisto de una actividad farmacológica conocida y comercialmente disponible en Italia y en otros países desde hace muchos años; en Italia, por ejemplo, constituye la sustancia activa del fármaco CAPILLAREMA, una medicina de Laboratori Baldacci S.p.A., Pisa. Es conocida la capacidad de la aminaftona de actuar sobre la circulación capilar venosa, donde la misma ejerce una acción capaz de normalizar la vasopermeabilidad y aumentar la resistencia capilar en situaciones en las cuales las condiciones patológicas determinan alteraciones de la microcirculación. En efecto, el fármaco viene ampliamente empleado para el tratamiento sintomático de la insuficiencia venosa crónica de las extremidades inferiores, una situación en la cual la estasis hemática afecta la microcirculación produciendo alteraciones de la estructura y de la funcionalidad capilar. Las propiedades clínicas y farmacológicas de este producto han sido publicadas en revistas científicas y han sido confirmadas en las mismas durante los últimos años por el uso terapéutico para el tratamiento de patologías venosas en países donde viene comercializado. Villaverde C.A. et al. (Rev Farmacol Clin Exp 6(1), 9-14 (1989)) describe los efectos beneficiosos de la aminaftona sobre la alteración de la microcirculación mesentérica de ratas provocada por inflamación. Sin embargo, hasta ahora no ha sido demostrado el hecho que la aminaftona también posee la capacidad de antagonizar eventos patológicos atribuibles a un estado inflamatorio de la estructura vascular arterial a través de mecanismos distintos de los conocidos en la actualidad. En los textos se habla de la importancia del componente endotelial en la aterosclerosis, la microangiopatía diabética, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger, la arteriopatía obliterativa, la esclerosis sistémica, la conectivitis, la hipertensión pulmonar y, en general, en todas las enfermedades caracterizadas por un daño endotelial y/o remodelación vascular con una consiguiente isquemia tisular. En efecto, el endotelio vascular resulta ser un sistema que se compone de células activas metabólicamente y responsivas a estímulos fisiológicos. Dichos estímulos controlan de manera meticulosa el flujo sanguíneo, desempeñando un complejo papel en el control de la vasoreactividad, la agregación plaquetaria y la resistencia a la formación de trombos. Para desempeñar adecuadamente su función, las células endoteliales sintetizan y secretan componentes del tejido conectivo y moléculas con actividad antagonista entre sí. La inflamación endotelial constituye el fundamento de las patologías degenerativas/inflamatorias, con un carácter evolutivo, con la presencia de vacuolización, pérdida de integridad endotelial, infiltración perivascular de linfocitos, macrófagos, monocitos, fibroblastos e incremento de expresión de moléculas adhesivas con la formación de un potente vasoconstrictor endógeno, tal como la endotelina, con una posterior hiperplasia de la intima, proliferación de células musculares lisas de los vasos y una remodelación vascular. Para reducir esta condición degenerativa flogística endotelial, actualmente se tienen a disposición algunos fármacos, tales como estatinas, que, sin embargo, exhiben una doble desventaja: son terapias caras y determinan, para un porcentaje para nada despreciable de pacientes, una forma de miopatía por estatinas. En la actualidad también se tienen a disposición análogos moleculares de los prostanoides (endoprost), que, sin embargo, exhiben la desventaja de ser fármacos muy caros y no fáciles de administrar por lo que concierne a vías de administración, semivida de la molécula y efectos colaterales. De conformidad con lo anterior, sigue existiendo la necesidad de poder disponer de medios terapéuticos novedosos y eficaces para luchar contra la inflamación endotelial del sistema vascular arterial, reduciendo y/o eliminando de esta manera la causa primordial de arteriopatías, en particular de tipo degenerativo (obteniendo, por consiguiente, una mejora sustancial o la resolución completa de la enfermedad arterial). El objetivo de la presente invención es el de proporcionar una respuesta a la necesidad señalada con anterioridad. Esos y otros objetivos, que se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada que sigue, han sido obtenidos por la parte solicitante, que ha hallado de manera totalmente inesperada que un oportuno medicamento que incluye una cantidad eficaz de aminaftona puede dar una respuesta adecuada al problema señalado arriba. 2   Un objetivo de la presente invención es el empleo de aminaftona para la preparación de un fármaco para el tratamiento de arteriopatías, tal como se especifica en la anexa reivindicación independiente. En las anexas reivindicaciones dependientes se especifican ejecuciones preferentes de la presente invención. La presente invención viene explicada detalladamente en la descripción que sigue. Dicha invención, además, se describirá haciendo referencia a las anexas figuras de 1 a 3, donde: - la figura 1 muestra gráficamente el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la expresión de la molécula adhesiva E-selectina (ELAM-1) por parte de células endoteliales humanas ECV 304. En particular, la figura 1 muestra la densidad de fluorescencia de ELAM-1 de membrana, determinada a través del análisis citofluorométrico (canal medio) en diferentes muestras de células ECV 304, en las siguientes condiciones, respectivamente: a.) en basal (Medium) y después de una incubación de 48 horas con medio basal adicionado con aminaftona con una dosificación de 4 mcg/ml (Amna); b.) después de una incubación/activación por 48 horas con IL-1ß a 100 U/ml (IL-1) y, respectivamente, IL-1 adicionada con aminaftona (Amna) con concentraciones de 2; 4; 5 mcg/ml. - la figura 2 muestra, mediante un gráfico de barras, el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la producción de endotelina (ET-1) por parte de células endoteliales humanas ECV 304 incubadas/activadas con IL-1ß. En particular, la figura 2 muestra la evolución de la producción de ET-1, dosificada con un EIA-Kit específico, en diferentes muestras de ECV 304 activadas con IL-1ß solamente a 100 U/ml (IL-1) y, respectivamente, con IL-1 adicionada con aminaftona con concentraciones de 2, 4, 6 mcg/ml (A2; A4; A6). - la figura 3 muestra, mediante un gráfico de barras, el efecto inhibitorio ejercido por la aminaftona, en base a diferentes dosificaciones, sobre la producción de endotelina (ET-1) por parte de células endoteliales humanas no activadas ECV 304. En particular, la figura 3 muestra la evolución de la producción de ET-1 en diferentes muestras de ECV 304 no activadas con IL-1ß pero incubadas con el medio de cultivo (basal) solamente y, respectivamente, con medio basal adicionado con aminaftona con concentraciones de 2; 4; 6 mcg/ml (A2; A4; A6). La presente invención se refiere al empleo de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías, seleccionadas entre hipertensión pulmonar primitiva y secundaria y esclerosis sistémica. La preparación del medicamento de la presente invención viene llevada a cabo de manera tradicional utilizando, en función del tipo de formulación que se desea preparar, técnicas de preparación conocidas a las personas avezadas en el sector farmacéutico. Dicha preparación incluye por lo menos una etapa en la cual una dosis eficaz terapéuticamente de sustancia activa aminaftona, objeto de la presente invención, viene adicionada con una cantidad de adecuados aditivos y excipientes seleccionados entre: portadores, agentes tamponantes, lubricantes, dispersantes, aromatizantes, edulcificantes, estabilizadores, preservantes, antioxidantes comúnmente empleados en la técnica de formulación farmacéutica. A título puramente ejemplificador y no limitativo, entre los excipientes y aditivos muy preferidos pueden mencionarse: almidón, tween, aromas, tales como los de mandarina, pomelo, frambuesa, arándano, tutti fruti, sacarosa, glucosa, acesulfame, sacarina, aspartame, ácido ascórbico, parabenes, glutamina, arginina, superóxido dismutasa, glutatión. Dicho medicamento puede ser administrado a pacientes a través de varias vías... [Seguir leyendo]

1.- Empleo de aminaftona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatías caracterizadas por activación y lesión endotelial, y consiguiente isquemia de tejido, provocada por la producción de moléculas adhesivas y endotelina por parte de células endoteliales arteriales inflamadas, donde dichas arteriopatías son seleccionadas entre: hipertensión pulmonar primitiva y secundaria y esclerosis sistémica. 2.- Empleo según la reivindicación 1, donde dicho medicamento es para administración enteral o parenteral. 3.- Empleo según la reivindicación 2, donde dicho medicamento es para administración oral. 4.- Empleo según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde dicho medicamento contiene aminaftona en una cantidad comprendida entre 30 y 150 mg/dosis; preferentemente de 50 a 100 mg/dosis. 5.- Empleo según la reivindicación 4, donde dicho medicamento además incluye una cantidad de excipientes seleccionados entre: portadores, agentes tamponantes, lubricantes, dispersantes, aromatizantes, edulcificantes, estabilizadores, preservantes, antioxidantes comúnmente empleados en la técnica de formulación farmacéutica. 6.- Empleo según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, donde la dosificación diaria de dicho medicamento está comprendida entre 30 y 350 mg/día; preferentemente, de 50 a 300 mg/día; aún más preferentemente, de 75 a 250 mg/día. 7   8   9