Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la formula estructural (I),

**Fórmula**

en la que, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo,alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio,alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo,

haloalquilo, haloalquiltio, halogeno, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-,RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y(ZAZBN)sulfonilo;

R9, R10, R11 Y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquenilo,alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo,formilaquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halogeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxilo, hidroxialquilo,mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo,(ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo;

RA es hidrogeno o alquilo;

RB es alquilo, arilo o arilalquilo;

ZA se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; y

ZB se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo, que comprende las etapasde:

(a) calentar una mezcla de un compuesto de formula (III), una base seleccionada del grupo que consiste enhidroxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composicion que consiste en una mezcla de uncompuesto de formula (IIa), un compuesto de formula (lIb ) o una mezcla de los mismos, en los que P seselecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo yariloxicarbonilo; R1 se define segun el compuesto de formula (I) e Y es cloro o bromo, en presencia de catalizadorde paladio y un ligando basado en fosfina,

proporcionando una composicion que consiste en la mezcla de un compuesto de formula (IVa), un compuesto deformula (IVb) o una mezcla de los mismos, en los que R1, R9, R10, R11 y R12 se definen segun el compuesto deformula (I), **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de ureas de indazolilo que inhiben los receptores vaniloides de subtipo 1 (VR1)

5 Campo de la invención

La invención se refiere al procedimiento de preparación de ureas de indazolilo que son útiles como inhibidores de los receptores vaniloides de subtipo 1 (VR1) . La invención también se refiere a los compuestos intermedios del procedimiento que genera las ureas de indazolilo y a los usos de los mismos.

Antecedentes

Los compuestos de fórmula general (I) que son antagonistas del receptor vaniloide de subtipo 1 (VR1) se prepararon originariamente a través de una ruta sintética descrita en el documento US 2006043351. La ruta sintética de la 15 presente invención se basó en el tratamiento de una nitroanalina con nitrito de sodio para formar un compuesto intermedio de nitroindazol. Las últimas creaciones han proporcionado una nueva vía sintética muy eficiente que genera menos impurezas y presenta un procedimiento más económico para la generación de este valioso compuesto. La nueva ruta también incorpora los siguientes procedimientos químicos innovadores: un nuevo procedimiento para la preparación de 4-haloindazoles a través de la condensación con hidrazina de los correspondientes benzaldehídos halogenados o ciertos anillos de benceno sustituidos con cetona halogenados; un procedimiento para la protección selectiva de los haloindazoles en la posición N1 o N2 y un procedimiento para convertir los haloindazoles en ureas de indazoílo.

Los compuestos de fórmula general (1) que son antagonistas del receptor vaniloide de subtipo 1 (VR1) son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la hiperactividad del receptor vaniloide de subtipo 1 según lo descrito en el documento US 2005043351.

Descripción detallada de la invención

en la que, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2 (HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo y (ZAZBN) sulfonilo; R9, R10, R11 Y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo y (ZAZBN) sulfonilo; RA es hidrógeno o alquilo;

45 RB es alquilo, arilo o arilalquilo; y ZA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; y ZB se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo, que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (III) , una base seleccionada del grupo que consiste en 50 hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que comprende un compuesto de fórmula (IIa) , un compuesto de fórmula (lIb ) o una mezcla de los mismos, en los que P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, R1 se define según el compuesto de fórmula (I) e Y es cloro o bromo, en presencia de catalizador de paladio y un ligando

basado fosfina, proporcionando una composición que consiste en un compuesto de fórmula (IVa) , un compuesto de fórmula (IVb)

o una mezcla de los mismos, en los que R1, R9, R10, R11 y R12 se definen según el compuesto de fórmula (I) , seguida de (b) tratar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos en las condiciones que proporcionen el compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I) son útiles para controlar el dolor y los trastornos urinarios en mamíferos mediante la inhibición del receptor VR1.

Se entiende que el procedimiento de la presente invención puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte, preferentemente, de nitrógeno. En el alcance de la presente invención, se entiende que hay varios catalizadores de paladio que se pueden utilizar en la etapa (a) que incluyen, pero sin limitación, acetato de paladio y Pd2 (DBA) 3. Se entiende que dentro del alcance de la presente invención, el ligando basado en fosfina puede incluir los ligandos de fosfina utilizados por los expertos en la técnica de las reacciones de acoplamiento de este tipo. Los ligandos de fosfina más preferidos incluyen, pero sin limitación, fosfato de xanteno, 2-di-t-butilfosfin-1-1'-binaftilo y 5- (di-t-butilfosfanil) -1', 3', 5'-trifenil-1'H-[1, 4']bipirazolilo. También se entiende que, en el procedimiento de la presente invención, la base de la etapa (a) puede ser fosfato de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, preferentemente, carbonato de cesio.

También se entiende que, en el procedimiento de la presente invención, la mezcla de la etapa (a) se calienta a reflujo durante 2-20 horas en un disolvente orgánico que incluye, pero sin limitación, THF, tolueno, DMF, NMP o dimetiléter de etilenglicol, preferentemente, dimetiléter de etilenglicol. En ciertas realizaciones, en las que Y es bromo, la mezcla de la etapa (a) se calienta generalmente durante aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas en dimetiléter de etilenglicol. En algunos casos, cuando Y es bromo, la mezcla de la etapa (a) se caliente durante aproximadamente 5

horas. En ciertas realizaciones, en las que Y es bromo, las condiciones preferidas incluyen el uso de Pd2 (DBA) 3, fosfato de xanteno y carbonato de cesio en la etapa (a) .

En otras realizaciones, en las que Y es cloro, la mezcla de la etapa (a) se calienta generalmente durante aproximadamente 5 a aproximadamente 20 horas en dimetiléter de etilenglicol. Cuando Y es cloro el catalizador de paladio preferido es acetato de paladio. En ciertas realizaciones de la presente invención en las que Y es cloro, se describe el uso de acetato de paladio, 2-di-t-butilfosfin-1-1'-binaftilo y fosfato de potasio en la etapa (a) . Estas etapas van generalmente seguidas de filtración y/o precipitación para proporcionar la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) , o una mezcla de los mismos.

La presente invención también incluye un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (IIa) y el compuesto de fórmula (IIb) según lo descrito en el Esquema 1. En una realización que describe el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IIa) y el compuesto de fórmula (lIb) se explica resumidamente la etapa (a) , en la que el tratamiento de un meta-cloro-o meta-bromo-fluorobenceno con una base tal como, pero sin limitarse a, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio o bis (trimetilsilil) amida de litio en un disolvente se lleva a cabo entre 45 una temperatura de aproximadamente -50ºC a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas. El procedimiento comprende además el tratamiento de la mezcla fría con un compuesto de fórmula R1C (= O) -X, en la que R1 es hidrógeno, alquenilo o alquilo, y X es cloro, (CH3) 2N-, fenoxilo o nitrofenoxilo, proporcionando un compuesto de fórmula (V) , El procedimiento de la presente invención comprende además el tratamiento del compuesto de fórmula (V) con hidrazina en un disolvente que incluye, pero sin limitación, DMF, DMSO o THF, preferentemente, DMSO, obteniéndose compuestos de fórmula (VI) , El procedimiento comprende, además, tratar el compuesto de fórmula (VI) con un reactivo P-Z, en el que P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, tal como, pero sin limitación, cloruro de acetilo, anhídrido acético, bromuro de bencilo, cloroformiato de bencilo y dicarbonato de di-terc-butilo, proporcionando la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IIa) , el compuesto de fórmula (IIb) o una mezcla del... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) , en la que, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2 (HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo y (ZAZBN) sulfonilo; R9, R10, R11 Y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilaquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo y (ZAZBN) sulfonilo; RA es hidrógeno o alquilo;

RB es alquilo, arilo o arilalquilo; ZA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; y ZB se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo, que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (III) , una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que consiste en una mezcla de un compuesto de fórmula (IIa) , un compuesto de fórmula (lIb ) o una mezcla de los mismos, en los que P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo; R1 se define según el compuesto de fórmula (I) e Y es cloro o bromo, en presencia de catalizador de paladio y un ligando basado en fosfina, proporcionando una composición que consiste en la mezcla de un compuesto de fórmula (IVa) , un compuesto de fórmula (IVb) o una mezcla de los mismos, en los que R1, R9, R10, R11 y R12 se definen según el compuesto de fórmula (I) , seguida de

(b) tratar la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) 5 o la mezcla de los mismos en condiciones que proporcionarán el compuesto de fórmula (I) .

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio de la etapa (a) consiste en acetato de paladio o Pd2 (DBA) 3.

10 3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en una atmósfera inerte.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ligando basado en fosfina se selecciona del grupo que consiste en fosfato de xanteno, 2-di-t-butilfosfin-1-1'-binaftilo y 5- (di-t-butilfosfanil) -1', 3', 5'-trifenil-1'H-[1, 4']bipirazolilo.

15 5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que Y es bromo; el catalizador de paladio es Pd2 (DBA) 3; y la base de la etapa (a) es carbonato de cesio.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la mezcla de la etapa (a) se calienta hasta el reflujo durante 2-10 horas o 5-20 horas en dimetiléter de etilenglicol. 20

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que P es bencilo y las condiciones de la etapa (b) comprenden además: el tratamiento con un catalizador de paladio en presencia de un donante de hidrógenos seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno gaseoso, ácido fórmico y ciclohexadieno en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en disolvente alcohólico, tetrahidrofurano y acetato de etilo; proporcionando el compuesto de fórmula (I) .

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que: Y es bromo; el catalizador de paladio de la etapa (a) es Pd2 (DBA) 3;

la etapa (a) se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno; el ligando basado en fosfina es fosfato de xanteno; la base de la etapa (a) es carbonato de cesio; se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas; se enfría la mezcla hasta aproximadamente 70ºC y se filtra.

se reduce el volumen del filtrado bajo presión reducida; se añade heptano a los filtrados; el precipitado formado se filtra, proporcionando la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos; y el tratamiento de la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano hasta una temperatura de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 3 horas, seguido de la filtración y la concentración bajo presión reducida proporcionan el compuesto de fórmula (I) .

9. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que:

45 Y es cloro; el catalizador de paladio es acetato de paladio; y la base de la etapa (a) es fosfato de potasio.

10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que:

50 Y es cloro; el catalizador de paladio es acetato de paladio; la etapa (a) se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno; el ligando basado en fosfina es 2-di-t-butilfosfin-1-1'-binaftilo; la base de la etapa (a) es fosfato de potasio;

se calienta la mezcla a reflujo durante 5-20 horas; se enfría la mezcla hasta aproximadamente 70ºC y se filtra. se reduce el volumen del filtrado bajo presión reducida; se añade heptano a los filtrados;

el precipitado formado se filtra, proporcionando la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos; tras lo que se trata la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (IVa) , el compuesto de fórmula (IVb) o la mezcla de los mismos con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano hasta aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 3 horas, seguido de la filtración y la concentración bajo presión reducida, proporcionando el compuesto de fórmula (I) .

11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la composición que consiste en la mezcla del compuesto de se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) tratar un compuesto de fórmula (V) , en la que Y es cloro o bromo, con un reactivo de litio; seguida de (b) tratar la mezcla con un compuesto de fórmula R1C (=O) -X, en la que R1 es hidrógeno, alquenilo o alquilo, y 20 X es cloro, (CH3) 2N-, fenoxilo o nitrofenoxilo, proporcionando un compuesto de fórmula (VI) , seguida de (c) tratar el compuesto de fórmula (V) con hidrazina en condiciones de calor, proporcionando el compuesto de fórmula (VII) , seguida de (d) tratar el compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula P-Z, en la que P se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo, proporcionando la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IIa) , el compuesto de fórmula (IIb) o una mezcla del compuesto de fórmula (IIa) y el compuesto de fórmula (IIb) , 12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la etapa (a) comprende tratar meta-bromofluorobenceno con diisopropilamida de litio en THF a entre aproximadamente -70ºC y aproximadamente -75ºC durante aproximadamente 5 1 hora.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que R1C (O) -X de la etapa (b) es DMF; y la etapa (b) comprende la adición de DMF en un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15

minutos; seguida de la agitación en frío continua de la mezcla durante el período de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora; seguida de la adición de ácido acético; tras lo que se deja que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente; seguido de la dilución con un disolvente que comprende terc-butiléter de metilo o acetato de etilo; seguida de la extracción en ácido acuoso; seguida de la concentración, proporcionando el compuesto de fórmula (VI) , en la que R1 es hidrógeno.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la etapa (c) comprende la adición de hidrazina a una solución del compuesto de fórmula (VI) en DMSO mientras se mantiene la temperatura interna a menos de 35ºC, tras lo que se calienta la mezcla hasta entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 18 a aproximadamente 24 horas, tras lo que se enfría la temperatura interna hasta aproximadamente 25ºC, seguido de la dilución de la mezcla con agua seguida de heptanos, mientras se mantiene la temperatura interna a menos de 40ºC; seguida de la agitación de la mezcla durante aproximadamente 1 hora, seguida de una filtración, proporcionando el compuesto de fórmula (VII) , en la que R1 es hidrógeno.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que: las condiciones de la etapa (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VII) , en el que R1 es hidrógeno, y bromuro de bencilo en N, N-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 120°C durante el período de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 30 horas, proporcionando la composición que consiste en el compuesto de fórmula (IIa) , el compuesto de fórmula (IIb) o una mezcla de los mismos, 16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que: las condiciones de la etapa (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VII) y bromuro de bencilo en N, N-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 105ºC a aproximadamente 115ºC durante un período de entre aproximadamente 20 horas a aproximadamente 24 horas, proporcionando el compuesto de fórmula (IIa1) , 17. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que: las condiciones de la etapa (d) comprenden además calentar y agitar la mezcla del compuesto de fórmula (VI) y bromuro de bencilo en N, N-dimetilformamida hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 60ºC durante un período de entre aproximadamente 20 horas a aproximadamente 24 horas, proporcionando el compuesto de fórmula (IIb2) , 18. El procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en el que Y es bromo o cloro.

19. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de preparar el compuesto de fórmula (III) , en la que R9, R10, R11 y R12 se definen en la reivindicación 1 que comprende: tratar un compuesto de fórmula (VIII) con carbamato de fenilo y una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio en condiciones de calor, proporcionando un compuesto de fórmula (III) ,

20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que: la base es diisopropiletilamina; la mezcla se calienta hasta el reflujo durante un período de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas, tras lo que se calienta la mezcla hasta aproximadamente 25ºC, se diluye con agua y se filtra, proporcionando el compuesto de fórmula (III) .

21. El procedimiento según la reivindicación 1 para preparar el compuesto de fórmula (IX) ,

que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (XI) , Pd2 (DBA) 3, fosfato de xanteno, una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que consiste en una mezcla de un compuesto de fórmula (Xa) , un compuesto de fórmula (Xb ) o una mezcla de los mismos, para proporcionar la composición que consiste en un compuesto de fórmula (XIIa) , un compuesto de fórmula (XIIb) o una mezcla de los mismos, seguida de (b) tratar la composición del compuesto de fórmula (XIIa) , el compuesto de fórmula (XIIb) o la mezcla de los mismos con un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, hidróxido de paladio o paladio sobre sulfato de bario, y un donante de hidrógenos seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno gaseoso, ácido fórmico y ciclohexadieno, en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente alcohólico, tetrahidrofurano o acetato de etilo, proporcionando el compuesto de fórmula (IX) .

22. El procedimiento según la reivindicación 21, en el que: la etapa (a) se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno;

la base de la etapa (a) es carbonato de cesio; se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas; se enfría la mezcla hasta aproximadamente 70ºC y se filtra. se reduce el volumen del filtrado bajo presión reducida; se añade heptano al filtrado;

se filtra el precipitado, proporcionando la mezcla del compuesto de fórmula (XIIa) , el compuesto de fórmula (XIIb) o la mezcla de los mismos, se filtra el tratamiento del precipitado, proporcionando la mezcla del compuesto de fórmula (XIIa) , el compuesto de fórmula (XIIb) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 3 horas, seguido de la filtración y la concentración bajo presión reducida, proporcionando el compuesto de fórmula (IX) .

23. El procedimiento según la reivindicación 1 para preparar el compuesto de fórmula (IX) , que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de un compuesto de fórmula (XI) , acetato de paladio, 2-di-t-butilfosfin-1-1'-binaftilo, una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de sodio, fosfato de potasio y carbonato de cesio, y una composición que consiste en un compuesto de fórmula (Xc) , un compuesto de fórmula (Xd) o una mezcla de los mismos, proporcionando la composición que consiste en un compuesto de fórmula (XIIa) y un compuesto de fórmula (XIIb) según lo definido en la reivindicación 21, seguida de, (b) tratar la composición que consiste en la mezcla del compuesto de fórmula (XIIa) , el compuesto de fórmula (XIIb) o la mezcla de los mismos con un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste en paladio sobre carbono, hidróxido de paladio o paladio sobre sulfato de bario, y un donante de hidrógenos seleccionado del grupo que consiste en atmósfera de hidrógeno, ácido fórmico y ciclohexadieno, en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente alcohólico, tetrahidrofurano o acetato de etilo; proporcionando el compuesto de fórmula (IX) .

24. El procedimiento según la reivindicación 23, en el que: la etapa (a) se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno;

la base de la etapa (a) es fosfato de potasio; se calienta la mezcla hasta el reflujo durante 5-20 horas; se enfría la mezcla hasta aproximadamente 70ºC, luego se filtra; se reduce el volumen del filtrado bajo presión reducida;

se añade heptano al filtrado; se filtra el precipitado, proporcionando el compuesto de fórmula (XIIc) , el compuesto de fórmula (XIId) o la mezcla de los mismos; el tratamiento del compuesto de fórmula (XIIa) , el compuesto de fórmula (XIIb) o la mezcla de los mismos, con hidróxido de paladio al 20% y ácido fórmico en tetrahidrofurano a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 3

horas, seguido de la filtración y la concentración bajo presión reducida, proporcionan el compuesto de fórmula (IX) .

25. Una composición que comprende el compuesto de fórmula (IIa) , el compuesto de fórmula (lIb) o la mezcla de los mismos, en la que, Y es bromo o cloro, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2 (HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo o (ZAZBN) sulfonilo; y en la que RA es hidrógeno O alquilo; RB es alquilo, arilo o arilalquilo; ZA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo;

ZB se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo; y P es bencilo, que son útiles en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) .

26. La composición de la reivindicación 25 que comprende además un compuesto de fórmula (III) , 30

en la que R9, R10, R11 yR12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxilo, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxilo, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxilo, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3) 2 (HO) C-, RB (SO) 2RAN-, RAO (SO) 2-, RBO (SO) 2-, ZAZBN-, (ZAZBN) alquilo, (ZAZBN) carbonilo, (ZAZBN) carbonilalquilo y (ZAZBN) sulfonilo; que es útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) .

27. La composición de la reivindicación 25, útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) , que es útil para el tratamiento de un trastorno mediante la inhibición del receptor vaniloide de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.

28. La composición de la reivindicación 27, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva.

29. Una composición según la reivindicación 25 que comprende un compuesto de fórmula (Xa) , el compuesto de 10 fórmula (Xb) o una mezcla de los mismos, que es útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX) .

30. Una composición según la reivindicación 25 que comprende un compuesto de fórmula (Xc) , un compuesto de fórmula (Xd) o una mezcla de los mismos, que es útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX) .

31. La composición de la reivindicación 29 ó 30 que comprende además un compuesto de fórmula (XI) , que es útil en un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX) . 25

32. La composición de la reivindicación 29, 30 ó 31, útil en el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IX) , que es útil para el tratamiento de un trastorno mediante la inhibición del receptor vaniloide de subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.

33. La composición de la reivindicación 32, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en dolor, hiperalgesia inflamatoria, incontinencia urinaria y vejiga hiperactiva.