Una composición farmacéutica que comprende: un ginkgólido; apocinina en forma aislada; y apocinina en forma natural.

Una composición que incluye un ginkgólido y apocinina, que interfiere con la cascada de ácido araquidónico

La presente invención se refiere a preparaciones para el tratamiento o alivio de enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias, en seres humanos y animales. En particular se refiere a preparaciones para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias tales como el asma en los seres humanos, especialmente en los niños.

El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias caracterizada por la obstrucción recurrente de las vías respiratorias. Los tratamientos conocidos del asma incluyen dosis diarias de compuestos farmacéuticos tales como corticosteroides inhalados, antihistamínicos y broncodilatadores agonistas beta inhalados tales como el Ventolin (RTM) . El objetivo de tales tratamientos es controlar o mejorar la enfermedad, esto es proporcionar un alivio sintomático de las sibilancias y/o de la disnea y/o de la tos. Desafortunadamente, aun con tales tratamientos, los pacientes asmáticos son propensos a ataques o crisis graves de asma que pueden ser provocados o exacerbados por otras enfermedades tales como los catarros o la gripe, por alergenos (por ejemplo polen, polvo de casa etc.) o por el ejercicio. Tales puntos de crisis pueden incluir tos imparable y otro malestar respiratorio, y pueden necesitar hospitalización y/o la atención urgente del paciente para administrarle una terapia repetida de broncodilatación, oxigenoterapia, y altas dosis de glucocorticosteroides por vía oral.

Un objetivo principal de la terapia del asma es la prevención de las crisis que requieran terapia de urgencia y/o tratamiento con corticosteroides por vía oral. Esto es por dos razones principales. En primer lugar, estas son las crisis que son la principal causa de la morbilidad y mortalidad asociadas con el asma. En segundo lugar, el uso recurrente de esteroides, especialmente en altas dosis de esteroides por vía oral, se asocia con múltiples efectos adversos, que están bien documentados.

La terapia del asma por inhalación utilizando un inhalador, es el tratamiento estándar para los ataques aparte de los ataques agudos graves, pero tiene varias desventajas. Requiere la coordinación de la descarga del inhalador con la inhalación, que muchas personas, especialmente los niños, encuentran difícil. También requiere un considerable esfuerzo respiratorio que los que padecen asma encuentran difícil.

Los broncodilatadores Beta 2, por ejemplo salbutamol (Ventolin) y terbutalina (Bricanyl) se administran usualmente por inhalación, pero se pueden tomar por vía oral. Cuando se toman oralmente, estos compuestos tienen considerables efectos adversos, tales como la inducción de temblores y/o efectos secundarios cardiovasculares (tales efectos adversos pueden aparecer también con la administración por inhalación pero son menos probables) . Los efectos secundarios son particularmente graves a dosis altas. Los esteroides por vía oral por ejemplo prednisolona y prednisona, que se usan en los ataques agudos de asma, tienen también efectos secundarios conocidos (y considerables) ; estos compuestos se toman generalmente durante un corto período de tiempo con el fin de aliviar el ataque a la vez que se evitan estos efectos secundarios.

Por lo tanto, los tratamientos orales conocidos para el asma o adolecen de los efectos secundarios graves y bien conocidos asociados con los glucocorticosteroides, o no han demostrado ser muy efectivos. Existe por tanto una necesidad considerable de un tratamiento oral efectivo para el asma y otras enfermedades respiratorias.

Según la presente invención se proporciona una composición que comprende (a) un ginkgólido y (b) apocinina en forma aislada y (c) apocinina en forma natural.

El factor activador de las plaquetas (PAF) es un fosfolípido ligado a un éter (éter de acetil glicerol y fosfocolina) producido por muchas clases diferentes de células estimuladas (por ejemplo, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células endoteliales) a partir de fosfolípidos que son movilizados de las membranas celulares por la fosfolipasa A2. Es de 100 a 10.000 veces más potente que la histamina con respecto a sus propiedades vasoactivas. Como uno de sus efectos sobre el músculo liso, está el ser un fuerte broncoconstrictor. Estimula también otras células para aumentar sus actividades funcionales y metabólicas, esto es, las prepara o activa para una función más efectiva. Es un potente agente de agregación de las plaquetas y es inductor de síntomas anafilácticos sistémicos.

Un inhibidor del PAF se debe considerar un agente que inhibe el PAF mediante cualquier mecanismo.

Un ginkgólido es un inhibidor del factor activador de plaquetas (PAF) . Preferiblemente la fuente de ginkgólidos es el ginkgo biloba, o un extracto o componente del mismo.

Los ginkgólidos, por ejemplo, el ginkgólido B presentan una potente actividad inhibidora del PAF. Esta puede llevar a la reducción de la broncoconstricción, a la inducción de hiperactividad de las vías respiratorias y a una respuesta de eosinófilos.

La estructura del ginkgólido B (fórmula molecular: C20H24O10) se muestra a continuación.

Ginkgólido B

Los ginkgólidos son terpenos bioactivos aislados de las raíces, corteza y/o hojas del Ginkgo biloba L., Ginkgoaceae. Otros ginkgólidos adecuados son aquellos compuestos que se pueden extraer, por ejemplo, de las raíces, corteza y/o hojas del Ginkgo biloba L., Ginkgoaceae mediante un disolvente polar orgánico.

El ácido araquidónico (AA) es el sustrato a partir del cual se producen los eicosanoides, por ejemplo, prostaglandinas, leucotrienos, y otros numerosos mediadores. Los eicosanoides pueden mediar colectivamente casi en todos los aspectos de la respuesta inflamatoria. El AA se produce a partir de los fosfolípidos y ácidos grasos de la membrana por medio de los efectos de diferentes fosfolipasas. El AA no se almacena en las células, sin embargo, se produce y se metaboliza en los mediadores muy rápidamente. El proceso por el cual se forman los eicosanoides (a partir del AA) se denomina la cascada de ácido araquidónico AA, y es bien conocido. Las principales enzimas mediadoras en la cascada de AA son de la clase de las ciclooxigenasas, enzimas inhibidas principalmente por la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , así como por los inhibidores de la COX-2.

Por la expresión "un antioxidante que interfiere con la cascada de ácido araquidónico" se indica cualquier antioxidante que afecta a cualquier etapa de la cascada de AA (por ejemplo por la inhibición de una enzima mediadora) . Se puede decir que el antioxidante tiene dos modos de acción: (i) una acción antioxidante; y (ii) una acción que afecta a la cascada de AA.

El antioxidante (b) es apocinina. Esta puede estar en forma aislada (por ejemplo apocinina) , como un precursor, por ejemplo el dímero, como el glucósido (por ejemplo androsina) , como glicona o en la forma de acetovanillona, y también como apocinina en forma natural (por ejemplo en la forma de picrorhiza kurroa) . Estas formas se describen en más detalle más adelante.

Las composiciones, preparaciones y usos según la invención son útiles como preparaciones farmacéuticas (o en la fabricación de las mismas) para el tratamiento de pacientes humanos, y/o como preparaciones veterinarias (o en la fabricación de las mismas) para el tratamiento de los animales, porque demuestran la actividad que se describe más adelante y que se muestra en los datos de ensayo (véase, por ejemplo, el Ejemplo 13) . Los ensayos indican que las composiciones y/o preparaciones son adecuadas para uso en el tratamiento o mejora o alivio de una enfermedad inflamatoria. Preferiblemente, se usan para el tratamiento o mejora o alivio de una enfermedad respiratoria inflamatoria. La expresión "enfermedad respiratoria inflamatoria" incluye enfermedades respiratorias tales como el asma, enfermedades alérgicas de las vías respiratorias y el enfisema (por ejemplo enfisema hereditario) , los síntomas de alergia manifestados en el sistema respiratorio, el asma inducida por el ejercicio y la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) (bronquitis) . La preparación se puede usar también para tratar enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria de las articulaciones, artritis y osteoartritis reumatoide, dermatitis (atópica) , leishmaniasis y/o enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como úlceras (incluyendo las úlceras estomacales) , síndrome... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende: un ginkgólido; apocinina en forma aislada; y apocinina en forma natural.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ginkgólido comprende ginkgo biloba, o un extracto o componente del mismo.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la apocinina en forma natural está en la forma de uno o varios de los siguientes componentes: picrorhiza kurroa, apocynum cannabinum, apocinina venetum y apocynum androsaemifolium.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un tensioactivo.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además dimetilsulfona.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ginkgo biloba; apocinina en la forma natural; apocinina en la forma aislada; en la que la relación en peso de ginkgo biloba:apocinina en la forma aislada está comprendida entre 3:10 y 60:1.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la relación en peso de ginkgo biloba:apocinina en la forma aislada está comprendida entre 6:1 y 0, 4:1.

8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento o el alivio de una enfermedad inflamatoria, trombosis, problemas cardiacos, y/o afecciones causadas por la coagulación de la sangre inducida por las plaquetas.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en el tratamiento o el alivio de una enfermedad respiratoria inflamatoria.

10. Una preparación farmacéutica activa por vía oral para uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria inflamatoria que comprende (a) un ginkgólido y (b) apocinina.

11. Una preparación farmacéutica activa por vía oral según la reivindicación 10, en la que el ginkgólido (a) comprende ginkgo biloba, o un extracto o componente del mismo.

12. Una preparación farmacéutica activa por vía oral según la reivindicación 10 u 11, para uso en el tratamiento del asma.

13. El uso de un ginkgólido; de apocinina en forma aislada; y de apocinina en forma natural, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria, trombosis, problemas cardiacos, y/o afecciones causadas por la coagulación de la sangre inducida por las plaquetas.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el ginkgólido es ginkgo biloba, o un extracto o componente del mismo.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que el ginkgo biloba se administra a un ser humano a una dosis diaria entre 1 mg/kg de peso corporal y 25 mg/kg de peso corporal (normalizada para contener 24 % de glucósidos de flavona de ginkgo) .

16. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la apocinina en forma aislada se administra a un ser humano a una dosis diaria entre 60 μg/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal.

17. Un kit de partes cuando se usa para una preparación para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria, trombosis, problemas cardíacos, y/o afecciones causadas por la coagulación de la sangre inducida por las plaquetas en el ser humano o en otro sujeto animal, que comprende al menos una dosis de un ginkgólido; al menos una dosis de apocinina en forma aislada; y al menos una dosis de apocinina en forma natural.

18. Un kit de partes según la reivindicación 17, en el que el ginkgólido (a) comprende ginkgo biloba, o un extracto o componente del mismo.

19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una dosis unitaria de ginkgo biloba equivalente a entre 1 mg/kg de peso corporal y 25 mg/kg de peso corporal de ginkgo biloba (normalizado para contener 24 % de glucósidos de flavona de ginkgo) y una dosis unitaria de apocinina en forma aislada comprendida entre 60 μg/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal.

20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que incluye apocinina, picrorhiza kurroa (normalizada para contener un mínimo de 2 % de Kutkin, o equivalente) ; lactoferrina; ginkgo biloba (normalizado para contener 18

% de glucósidos de flavona de ginkgo, o equivalente) ; polen de abejas; chlorella pyrenoidosa; fosfatidilcolina; y fucus vesiculosus en la relación (partes en peso) de 100:200:60:150:120:250:100:20.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que incluye apocinina, picrorhiza kurroa (normalizada para contener un mínimo de 2 % de Kutkin, o equivalente) ; ginkgo biloba (normalizado para contener 24 % de

glucósidos de flavona de ginkgo, o equivalente) ; chlorella pyrenoidosa; y fosfatidilcolina en la relación (partes en peso) de 180:360:260:100:100.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que incluye apocinina, picrorhiza kurroa (normalizada para contener un mínimo de 2 % de Kutkin, o equivalente) ; ginkgo biloba (normalizado para contener 24 % de glucósidos de flavona de ginkgo, o equivalente) ; polen de abejas; chlorella pyrenoidosa; fosfatidilcolina; y fucus vesiculosus en la relación (partes en peso) de 100:200:150:100:280:150:20.

23. Una composición según la reivindicación 1, que incluye ginkgo biloba y apocinina en forma aislada en la que la relación en peso de ginkgo biloba:apocinina en forma aislada está comprendida entre 3:10 y 3, 4:1.