UN MEDICAMENTO PARA TRATAR EL GLAUCOMA QUE COMPRENDE COMO PRINCIPIO ACTIVO UN COMPUESTO CLATRATO DE CICLODEXTRINA DE CILOSTAZOL.
Un medicamento que comprende un derivado de carboestirilo de fórmula general:
en la que A es un grupo alquileno inferior, R es un grupo cicloalquilo, el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo; y una ciclodextrina para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma, en el que el medicamento debe administrarse en el ojo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/064263.
Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 9, KANDA TSUKASA-MACHI 2-CHOME CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.
Inventor/es: YAMASHITA, TATSUYA, OKAMOTO,Norio, ITO,Yoshimasa, KAWAKAMI,Yoshimi, KURIMOTO,Takuji, NAGAI,Noriaki.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61K47/48
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61P27/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
- B82Y5/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B82 NANOTECNOLOGIA. › B82Y USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS; MEDIDA O ANALISIS DE NANOESTRUCTURAS; FABRICACION O TRATAMIENTO DE NANOESTRUCTURAS. › Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco.
PDF original: ES-2376066_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Un medicamento para tratar el glaucoma que comprende como principio activo un compuesto clatrato de ciclodextrina de cilostazol
Campo técnico
La invención se refiere a un medicamento que comprende un derivado de carboestirilo de fórmula (1) :
en la que A es un grupo alquileno inferior, R es un grupo cicloalquilo, el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo; y una ciclodextrina para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma.
15 Antecedentes de la técnica
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en Japón, y por lo tanto es un grave problema en el campo oftalmológico. Según una investigación previa, los pacientes de glaucoma se estimaron en un 3, 56% entre personas de 40 o más años. Sin embargo, una investigación reciente a gran escala desvela que incluso más personas padecen glaucoma (cotéjese la página web de la Sociedad Oftalmológica Japonesa) . Se cree que el glaucoma es una enfermedad en la que la presión intraocular está más elevada de lo normal, por lo que el nervio óptico se daña provocando un estrechamiento del campo visual, que es una de las principales causas de la ceguera.
Recientemente, el glaucoma de tensión normal se está convirtiendo también en un grave problema. El glaucoma de tensión normal es una enfermedad cuyos síntomas son los mismos que los del glaucoma, aunque la presión intraocular está en el intervalo normal (habitualmente de 21 mm Hg o menos) . Y está resultando evidente que la prevalencia de glaucoma de tensión normal cubre una gran parte de todo el glaucoma.
Por lo tanto, las causas del glaucoma, especialmente del glaucoma de tensión normal, no están claras, aunque el glaucoma es una enfermedad grave que incluye un factor de riesgo de ceguera, y la clasificación del mismo también es complicada. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un nuevo medicamento para tratar el glaucoma que sea más útil que un medicamento actual tal como un beta bloqueante, un fármaco de prostaglandina y un agonista α; y especialmente que se espera que tenga un mecanismo diferente al de los medicamentos actuales o en el que el principio activo del mismo sea de un tipo o tenga una estructura diferente.
Los derivados de carboestirilo de fórmula (1) o las sales de los mismos, y los procesos para la preparación de los mismos, se desvelan en el documento JP-63-20235-B. Y se sabe que los derivados de carboestirilo (1) tienen una acción inhibidora de la agregación plaquetar, una acción inhibidora de la fosfodiesterasa (phosphodiesterase, PDE) , una acción antiulcerosa e hipotensora, y una acción antiflogística, y son útiles como agente antitrombótico, como fármaco para mejorar la circulación cerebral, como agente antinflamatorio, como fármaco antiulceroso, como fármaco antihipertensivo, como fármaco antiasmático, como inhibidor de la fosfodiesterasa, etc.
Además, el Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (Vol. 14, No. 3, 239-245 (1998) ) desvela que la 45 inyección i.v. de cilostazol, que es uno de los anteriormente mencionados derivados de carboestirilo, puede actuar sobre el nervio óptico, lo que indica que los derivados de carboestirilo podrían ser útiles para tratar el glaucoma sin ninguna evaluación experimental.
El documento JP-2003-63965-A desvela una formulación acuosa de cilostazol para inyección que incluye una 50 ciclodextrina con objeto de mejorar la solubilidad del cilostazol en agua y permitir que el cilostazol sea una formulación para inyección, dado que los derivados de carboestirilo son difíciles de disolver en agua.
Desvelación de la invención 55 Por lo tanto, como se mencionó anteriormente, la causa del glaucoma no es bien conocida, y la clasificación del mismo es complicada. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un medicamento más útil para el tratamiento del glaucoma, especialmente un nuevo medicamento que no pertenezca a los actuales tipos de los mismos.
Los presentes inventores han estudiado intensamente un nuevo medicamento para el tratamiento del glaucoma, y han encontrado que un compuesto de clatrato preparado disolviendo un derivado de carboestirilo de la anterior fórmula (1) , especialmente el 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidro-carboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo, en una ciclodextrina, es útil para el tratamiento del glaucoma. Como se mencionó anteriormente, aunque el derivado de carboestirilo es poco soluble en agua, y por lo tanto no era adecuado para un fármaco oftálmico, se ha creado un fármaco oftálmico que comprende el derivado de carboestirilo disolviendo el derivado de carboestirilo en una ciclodextrina. Adicionalmente, es inesperado que dicho fármaco oftálmico tenga una acción para tratar el glaucoma, lo que se esperaría de un nuevo tipo de medicamento oftálmico para el tratamiento glaucoma. Además, el documento JP-2003-63965-A desvela el uso de una ciclodextrina en un fármaco para inyección, pero no en un fármaco oftálmico, y además, el Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics (Vol. 14, No. 3, 239-245 (1998) ) indica que el cilostazol, que es un derivado de carboestirilo, podría ser útil para el tratamiento del glaucoma, pero no desvela ningún experimento farmacológico específico ni ninguna formulación ejemplificada de forma práctica.
Los presentes inventores han averiguado que la administración oftálmica de un compuesto de clatrato preparado disolviendo 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo en una ciclodextrina en un modelo de conejo que padece glaucoma, pueden mostrar una mejora en el tratamiento de glaucoma, que es un primer medicamento actual para el tratamiento del glaucoma usando el derivado de carboestirilo, y así han conseguido la presente invención.
La presente invención proporciona un medicamento que comprende un derivado de carboestirilo de la fórmula general:
en la que A es un grupo alquileno inferior, R es un grupo cicloalquilo, el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo; y una ciclodextrina para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma.
La presente invención también proporciona el medicamento anterior para su uso como gotas oculares o un ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma que comprende 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo, y una ciclodextrina.
La presente invención también proporciona el medicamento anterior para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma en el que la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.
El derivado de carboestirilo preferido es cilostazol, y la ciclodextrina preferida es 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina. El 40 anterior medicamento para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma es preferiblemente una suspensión.
La presente invención proporciona el uso del anterior derivado de carboestirilo (1) y la anterior ciclodextrina en la preparación de unas gotas oculares o de un ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma.
45 El anterior "disolver" significa una disolución completa o un estado de disolución adecuado para un fármaco oftálmico sin ningún problema. Por lo tanto, una suspensión del mismo está disponible si es adecuada para un fármaco oftálmico sin ningún problema.
50 El medicamento para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma comprende como principio activo el anterior compuesto de clatrato, que se prepara disolviendo el compuesto de carboestirilo en una ciclodextrina. En este documento, el compuesto de clatrato significa un compuesto que está pensado para formar un complejo de clatrato captando el anterior derivado de carboestirilo en una ciclodextrina a través de puentes de hidrógeno u otros medios.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la diferencia en la solubilidad del cilostazol dependiendo de cada método de disolución del fármaco de clatrato oftálmico de cilostazol en ciclodextrina.
La Fig. 2 muestra la diferencia en la solubilidad del cilostazol dependiendo de cada método de disolución del fármaco de clatrato oftálmico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un medicamento que comprende un derivado de carboestirilo de fórmula general:
en la que A es un grupo alquileno inferior, R es un grupo cicloalquilo, el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo; y una ciclodextrina para su uso como gotas oculares o como ungüento oftálmico para el tratamiento del glaucoma, en el que el medicamento debe administrarse en el ojo.
2. El medicamento para su uso según la reivindicación 1, en el que el derivado de carboestirilo es 6-[4- (1-ciclohexil1H-tetrazol-5-il) butoxi]-3, 4-dihidrocarboestirilo o una sal del mismo.
3. El medicamento para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-βciclodextrina.
4. Uso del derivado de carboestirilo o una sal del mismo y de la ciclodextrina que se establecen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 en la preparación de unas gotas oculares o un ungüento oftálmico para el tratamiento del 20 glaucoma, que debe administrarse en el ojo.
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