TRIPÉPTIDOS COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

La presente divulgación se refiere en general a compuestos antivirales, y más específicamente se refiere a compuestos que inhiben la función de la proteasa NS3 (también denominada en el presente documento "serina proteasa") codificada por el virus de la hepatitis C (VHC), a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a procedimientos para inhibir la función de la proteasa NS3. El VHC es un patógeno humano principal, que se estima que infecta a 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción importante de estos individuos infectados por VHC desarrolla una hepatopatía progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. Actualmente, la terapia del VHC más eficaz emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a una eficacia mantenida en el 40% de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que el alfainterferón pegilado es superior al alfa-interferón no modificado como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una fracción importante de pacientes no tienen una reducción mantenida en la carga vírica. Por lo tanto, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de una infección por VHC. El VHC es un virus ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la amplia similitud de la región no traducida 5', el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envuelta que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas por traducción de una sola fase de lectura abierta no interrumpida. Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada a lo largo de todo el genoma del VHC. Se han caracterizado seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribución mundial, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC continúa siendo difícil de determinar a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia. El genoma de ARN monocatenario del VHC es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene una sola fase de lectura abierta (ORF) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. La proteína NS4A parece servir a múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y contribuyendo posiblemente a la localización de membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A es esencial para un procesamiento de poliproteína eficaz, aumentando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. Los inhibidores de proteasas NS3/NS4a se conocen del documento WO 2004/113365. La presente divulgación proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3, por ejemplo, en combinación con la proteasa NS4A. Además, la presente divulgación describe la administración de una terapia de combinación a un paciente, por la que un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, que es eficaz para inhibir la proteasa NS3 del VHC, puede administrarse con otro compuesto que tiene actividad anti-VHC, por ejemplo, un compuesto que es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC. En una realización la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) 2   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R 1 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R 7 ; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, y haloalquilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 4 es hidroxi; R 5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y (NR a R b )alquilo; R 6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, (NR a R b )carbonilo, y (NR a R b )sulfonilo; R 7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, y -NR c R d ; R a y R b se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R c y R d se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R c y R d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros; con la condición de que cuando R 4 es hidrógeno, R 3 sea distinto de heterociclilo. En otra realización la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, y haloalquilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y (NR a R b )alquilo; R 6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, - (NR a R b )carbonilo, y -(NR a R b )sulfonilo; R 7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, y -NR c R c ; R a y R b se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R c y R d se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R c y R d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros. En otra realización la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente 3   aceptable del mismo, en la que n es 1; R 2 es alquenilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 5 es alquilo; R 6 es alcoxicarbonilo; y R 7 es cicloalquilo. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1 ó 2; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, y haloalquilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, y heterociclilalquilo; R 5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y (NR a R b )alquilo; R 6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, - (NR a R b )carbonilo, y -(NR a R b )sulfonilo; R 7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, y -NR c R d ; R a y R b se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R c y R d se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R 1 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R 7 ; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, y haloalquilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 4 es hidroxi; R 5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y (NR a R b )alquilo; R 6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, (NR a R b )carbonilo, y (NR a R b )sulfonilo; R 7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, y -NR c R d ; R a y R b se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R c y R d se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R c y R d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, y haloalquilo; R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y (NR a R b )alquilo; R 6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, (NR a R b )carbonilo, y (NR a R b )sulfonilo; R 7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, y -NR c R d ; R 1 y R b se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y R c y R d se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R c y R d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que n es 1; R 2 es alquenilo; 67   R 3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R 5 es alquilo; R 6 es alcoxicarbonilo; y R 7 es cicloalquilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre 68   69 y   5. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. La composición de la reivindicación 5 que comprende adicionalmente un interferón y ribavirina. 7. La composición de la reivindicación 5 que comprende adicionalmente un segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC. 8. La composición de la reivindicación 7 en la que el segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. 9. La composición de la reivindicación 8 en la que el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón tau linfoblastoide. 10. La composición de la reivindicación 7 en la que el segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de célula auxiliar T tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento de inhibición de la función de VHC serina proteasa. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento para tratar una infección por VHC. 13. El compuesto de la reivindicación 12 que comprende adicionalmente usar un segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC antes de, después, o simultáneamente con un compuesto de la reivindicación 1. 14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que el segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC es un interferón. 15. El compuesto de la reivindicación 14 en el que el interferón se selecciona entre interferón alfa 28, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, y interferón tau linfoblastoide. 16. El compuesto de la reivindicación 13 en el que el segundo compuesto que tiene actividad anti-VHC se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de célula auxiliar T tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.