Un fotosensibilizante (FS) para su uso en el tratamiento de una lesión neovascular coroidal (NVC) oculta en un sujetomediante un método que comprende:

seleccionar un sujeto con una lesión NVC oculta que comprende un componente oculto de >50% y

Terapia fotodinámica para la degeneración macular asociada a la edad oculta

Campo técnico

La invención se refiere a un fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad oculta mediante la administración de una terapia fotodinámica (TFD) al ojo de pacientes que tienen una pequeña lesión y/o mala agudeza visual, según se define en la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) provoca una pérdida de visión grave e irreversible y es la principal causa de ceguera en individuos mayores de 50 años en el mundo occidental. El estudio Framingham indica que la frecuencia de DMAE en los EEUU es del 1, 2% de la población entre 52 y 64 años, con un aumento hasta 20% en pacientes mayores de 75 años. El estudio Beaver Dam Eye Study indica una incidencia del 37% en pacientes de 75 o más años. La mayoría de los pacientes tienen la forma no neovascular (“seca”) , que se caracteriza por cambios atróficos y de drusas en el epitelio pigmentario retiniano (EPR) . Sin embargo, del 80% al 90% de pérdida grave de visión debida a la DMAE es atribuible a la forma caracterizada por una neovascularización coroidal (NVC) , también denominada DMAE “húmeda”. La NVC es un crecimiento de los capilares coroidales a través de un rotura en los aspectos externos de la membrana de Bruch. En EEUU, entre 70.000-200.000 individuos mayores de 65 años desarrollan la forma húmeda de la DMAE cada año. Se han indicado unos cálculos ligeramente menores de frecuencia e incidencia de NVC secundaria a DMAE en los Países Bajos, pero en el Reino Unido los cálculos son mayores. La mayor parte de la DMAE húmeda se produce a nivel subfoveal.

La NVC en la DMAE húmeda puede dividirse generalmente en dos clases, la NVC “clásica” y la NVC “oculta”. Las dos formas pueden distinguirse mediante una angiografía realizada con un tinte de fluoresceína. La NVC clásica en general se define por un área bien demarcada de hiperfluorescencia brillante a través de la fase de tránsito del angiograma, con un derrame en los fotogramas de fase media y tardía. Los vasos de la lesión neovascular a menudo se visualizan en la fase temprana del angiograma, pero no es necesario que se identifiquen. La NVC oculta incluye el desprendimiento de epitelio pigmentario fibrovascular (un tipo de neovascularización coroidal oculta, en la que pueden detectarse áreas de elevación irregular del epitelio pigmentario retiniano en una angiografía estereoscópica y que consiste en un área de hiperfluorescencia punteada que se advierte en el primer o segundo minuto después de la inyección de fluoresceína) . La persistencia de la tinción con fluoresceína o de un derrame dentro de esta área se produce a los 10 minutos después de la inyección de fluoresceína. Estas áreas no son tan discretas ni brillantes como las áreas de la neovascularización coroidal clásica o del desprendimiento seroso del epitelio pigmentario de la retina en la fase temprana del angiograma. Además, la NVC oculta puede mostrar un derrame tardío de una fuente indeterminada (un tipo de neovascularización coroidal oculta en la que las áreas de derrame al nivel del epitelio pigmentario retiniano en la fase tardía del angiograma no presentan áreas bien demarcadas de hiperfluorescencia de la NVC clásica ni un desprendimiento del epitelio pigmentario fibrovascular discernible en la fase temprana del angiograma que sea responsable del derrame) . Una descripción detallada de las lesiones de la NVC clásica y oculta aparece en Arch. Ophthalmol, 1991, 109:1242-1257. Aunque no existan estudios formales disponibles sobre la frecuencia de los subtipos de las lesiones, se calcula que los pacientes con lesiones ocultas representan 60-80% de todos los pacientes que presentan DMAE neovascular subfoveal.

Una lesión NVC puede estar formada sólo por NVC oculta, lo cual se denomina NVC oculta sin NVC. Algunas lesiones comprenden NVC clásica y oculta. Una lesión en la que el área de la NVC clásica ocupa más del 0% pero menos del 50% se denomina “mínimamente clásica”. Una lesión en la que el área de la NVC clásica ocupa al menos 50% del área de la lesión completa se denomina “predominantemente clásica”.

En la NVC, los vasos recién formados tienen tendencia a derramar sangre y fluidos, provocando síntomas de escotoma y metamorforpsia. Los nuevos vasos se acompañan de una proliferación de tejido fibroso. Este complejo de nuevos vasos y tejido fibroso puede destruir a los fotorreceptores en 3 a 24 meses. Al mismo tiempo que una NVC existente está destruyendo el tejido retiniano donde se ha formado, la lesión puede continuar creciendo a través de la mácula, dando como resultado la pérdida de visión progresiva, grave e irreversible. Sin tratamiento, la mayoría de los ojos afectados tienen una visión central mala (<20/200) en 2 años. Además, cuando un ojo de un individuo desarrolla NVC, el ojo compañero tiene aproximadamente 50% de probabilidad de desarrollar una lesión NVC similar en 5 años.

En la actualidad, no existen opciones de tratamiento probadas para la NVC caracterizada por lesiones ocultas pero sin lesiones clásicas, o lesiones mínimamente clásicas. La fotocoagulación con láser se limita a casos seleccionados, porque el tratamiento destruye cualquier fotorreceptor viable subyacente al área afectada por la NVC, que a menudo da como resultado una pérdida de agudeza visual inmediata, en especial cuando la lesión es subfoveal y la agudeza visual es de 20/200 o mejor. Por esta razón, la fotocoagulación con láser sólo está indicada para lesiones de NVC extrafoveales y yuxtafoveales bien demarcadas, así como para lesiones subfoveales pequeñas y bien demarcadas que tienen un patrón de NVC clásica en una angiografía de fluoresceína. Las recurrencias tras un tratamiento con láser convencional de casos de DMAE se producen en aproximadamente 50% de los casos. La NVC recurrente puede conducir a más pérdida de visión, en especial cuando la lesión tratada originariamente era extrafoveal o yuxtafoveal.

La terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina (VISUDYNET, Novartis Ofphthalmics) ofrece una estrategia para destruir de modo selectivo la NVC sin una signficativa destrucción del tejido retiniano subyaciente, tal vez mediante la oclusión de los nuevos vasos dentro de la lesión NVC. La terapia fotodinámica es un proceso en dos etapas que consiste en una inyección intravenosa de un fotosensibilizante (fármaco activado por la luz) , seguido de la aplicación de luz. Las fuentes de luz que se emplean con más frecuencia son láseres no térmicos o diodos emisores de luz (LED) . La verteporfina se acumula preferentemente en los tejidos neovasculares, incluyendo las células endoteliales de la neovascularización coroidal. En combinación con la administración de luz localizada, esto permite un tratamiento selectivo del tejido patológico. Después de la exposición a la luz con una longitud de onda de 689 nm se inicia una cascada de transferencia de energía, que culmina en la formación de oxígeno singulete que genera radicales libres intracelulares. Estos radicales libres pueden alterar estructuras celulares, tales como la membrana celular, las mitocondrias, y las membrana lisosómicas.

Se cree que la oclusión de la neovasculatura es el principal mecanismo de la TFD con verteporfina. La oclusión puede producirse a través de los daños por radicales libres en las células endoteliales, que provocan la posterior adhesión de plaquetas y desgranulación, y la formación de trombos. Una reducción en el flujo sanguíneo desde los vasos nuevos puede conducir a un confinamiento del crecimiento de la lesión NVC fibrovascular, con el posterior riesgo reducido de más pérdida de visión, comparado con la ausencia de tratamiento. Así, la TFD con verteporfina reduce el área de la mácula afectada por la NVC y evita que los fotorreceptores viables sean destruidos como consecuencia de la desorganización fibrovascular de la retina externa.

En los últimos años se ha intentado utilizar la terapia fotodinámica de trastornos neovasculares en el ojo empleando una diversidad de compuestos fotosensibles, por ejemplo, derivados de porfirina, tales com un derivado de hematoporfirina y porfímero sodio (PHOTOFRIN®, Axcan Pharmaceuticals) , ftalocianinas, porfirinas verdes (tales como verteporfina, también denominada BPD-MA) , purpurinas, tales como etiletiopurpurina de estaño y texafirinas, tales como motexafina lutecio. El compuesto fotosensible verteporfina... [Seguir leyendo]

1. Un fotosensibilizante (FS) para su uso en el tratamiento de una lesión neovascular coroidal (NVC) oculta en un sujeto mediante un método que comprende:

seleccionar un sujeto con una lesión NVC oculta que comprende un componente oculto de >50% y <100% de la lesión y que, tras la evaluación del sujeto, se establece que tiene (a) una lesión pequeña con un tamaño menor que 4 áreas de disco, en el que la definición de tamaño de la lesión se corresponde que el tamaño que se determinaría si se utilizase el molde del centro Wilmer Reading Center del estudio de fotocoagulación macular; (b) una mala agudeza visual menor que 65 letras en una tabla ETDRS antes del tratamiento, o ambos (a) y (b) ; y

proporcionar una terapia fotodinámica (TFD) al sujeto que tiene dicha lesión NVC.

2. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 1, en el que dicha lesión NVC oculta está en un sujeto que padece o al que se le ha diagnosticado una degeneración macular asociada a la edad (DMAE) .

3. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está adaptado para su administración a una concentración que varía entre aproximadamente 2 y 8 mg/m2 (FS/superficie específica corporal del sujeto) .

4. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 3, que está adaptado para su administración a una concentración de 6 mg/m2.

5. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 4, que es una porfirina verde.

6. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 5, en el que la porfirina verde es BPD-DA, BPD-DB, BPD-MA, BPD-MB, EA6, y B3.

7. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 6, en el que la porfirina verde es BPD-MA.

8. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 5, que está acoplado con un ligando de unión específica.

9. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 1 o 2, que se formula con un vehículo.

10. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 9, en el que la formulación es un liposoma, una emulsión, o una disolución acuosa.

11. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 1 o 2, en el que dicha TFD comprende una irradiación con radiación electromagnética que contiene longitudes de onda en el espectro de la luz visible.

12. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 11, en el que la irradiación proporciona entre 12, 5 J/cm2 y 100 J/cm2.

13. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 12, en el que dicha irradiación se produce de 5 a 30 minutos después de la administración de un fotosensibilizante.

14. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 1 o 2, que está adaptado para su administración a una concentración que varía entre aproximadamente 10 !g/kg y 100 mg/kg (FS/peso corporal del sujeto) .

15. El fotosensibilizante para su uso en el tratamiento de una lesión NVC oculta según la reivindicación 6, en el que la porfirina verde es EA6.

16. El uso de un fotosensibilizante (F) para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una lesión neovascular coroidal (NVC) oculta en un sujeto mediante un método que comprende:

seleccionar un sujeto con una lesión NVC oculta que comprende un componente oculto de >50% y <100% de la lesión y que, tras la evaluación del sujeto, se establece que tiene (a) una lesión pequeña con un tamaño menor que 4 áreas de disco, en el que la definición de tamaño de la lesión se corresponde que el tamaño que se determinaría si se utilizase el molde del centro Wilmer Reading Center del estudio de fotocoagulación macular; (b) una mala agudeza visual menor que 65 letras en una tabla ETDRS antes del tratamiento, o ambos (a) y (b) ; y

proporcionar una terapia fotodinámica (TFD) al sujeto que tiene dicha lesión NVC.