Una composición farmacéutica que consiste en una solución que comprende:

(a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valil)amino)-2-(N-((5-tiazolil metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga;

(c) agua; y

(d) opcionalmente, un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

Formulaciones farmacéuticas que contienen al menos un inhibidor de la proteasa del VIH.

Campo técnico

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que comprenden al menos ritonavir en una solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena larga y agua, mejorando las propiedades de solubilidad de ritonavir.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para su uso en el tratamiento de infección por VIH durante varios años. Un inhibidor de proteasa de VIH particularmente efectivo es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)amino-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), que se distribuye en el comercio como NORVIR®. Se conoce ritonavir por tener utilidad para la inhibición de proteasa de VIH, la inhibición de infección por VIH y la potenciación de los compuestos farmacocinéticos de compuestos que son metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa. Ritonavir es particularmente efectivo para la inhibición de infección por VIH cuando se utiliza en solitario o en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa y/o uno o más inhibidores de proteasa de VIH diferentes.

Los compuestos de inhibición de proteasa de VIH se caracterizan típicamente por tener una biodisponibilidad oral escasa y no ha dejado de existir la necesidad de desarrollar mejores formas de dosis oral para los inhibidores de proteasa de VIH que tengan una biodisponibilidad oral, estabilidad y perfiles de efectos secundarios adecuados.

Ritonavir y los procesos para su preparación se describen en la patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de julio de 1996. En esta patente se describen procesos para preparar ritonavir, que produce un polimorfo cristalino de ritonavir, conocido como forma cristalina I.

En la patente EE.UU. Nº 5.567.823, publicada el 22 de octubre de 1996 se describe otro proceso para la preparación de ritonavir. El proceso que se describe en esta patente también produce ritonavir como la forma cristalina I.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se describen en las patentes EE.UU. 5.541.206, publicada el 30 de julio de 1996; 5.484.801 publicada el 16 de enero de 1996; 5.725.878, publicada el 10 de marzo de 1998; y 5.559.158 publicada el 24 de septiembre de 1996, y en la solicitud internacional Nº WO 98/22106, publicada el 28 de mayo de 1998 (que corresponde a la serie EE.UU. Nº 08/966.495, registrada el 7 de noviembre de 1997).

En la patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de julio de 1996, se describe el uso de ritonavir para inhibir la infección por VIH. En la patente EE.UU. Nº 5.635.523, publicada el 3 de junio de 1997 se describe el uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa para inhibir la infección por VIH. En la patente EE.UU. 5.674.882, publicada el 7 de octubre de 1997 se describe el uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de proteasa de VIH para inhibir la infección por VIH. En WO 97/01349 publicada el 16 de enero de 1997 (que corresponde a la serie EE.UU. Nº 08/687.774, registrada el 26 de junio de 1996) se describe el uso de ritonavir para potenciar la farmacocinética de compuestos metabolizados por citocromo P450 monooxigenasa.

Entre los ejemplos de compuestos que inhiben proteasa de VIH se incluyen N-(2-(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2-(R)-fenilmetil)4(S)-hidroxi-S-(1-(4-3-piridilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazin)-pentanamida (por ejemplo, indinavir) y los compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea Nº EP 541.168, publicada el 12 de mayo de 1993, y la patente EE.UU. Nº 5.413.999, publicada el 9 de mayo de 1995.

N-terc-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3-(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo saquinavir) y compuestos relacionados descritos en la patente EE.UU. Nº 5.196.438, publicada el 23 de marzo de 1993; 5-(S)-Boc-amino-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetil- hexanoíl-(L)-val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea Nº EP532.466, publicada el 17 de marzo de 1993; 1-naftoxiacetilbeta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo 1-naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) y compuestos relacionados, descritos en la solicitud de patente europea Nº EP490667, publicada el 17 de junio de 1992, y Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251 (1992); [1S-[1R-(R)-2S*])-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados descritos en solicitud de patente PCT Nº WO 92/08701, publicada el 29 de mayo, 1992, y la solicitud de patente PCT Nº WO 93/23368, publicada el 25 de noviembre de 1993;

(por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 94/05639, publicada el 17 de marzo de 1994;

(por ejemplo, DMP-323) o

(por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 93/07128, publicada el 15 de abril de 1993.

por ejemplo, AG1243 (nelfinavir) descrito en la solicitud de patente PCT Nº WO 95/09843, publicada el 13 de abril de 1995, y la patente EE.UU. Nº 5.484.926, publicada el 16 de enero de 1996;

(por ejemplo, BMS 186.318) descrito en la solicitud de patente europea Nº EP 580402, publicada el 26 de enero de 1994;

(por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 9506061, publicada el 2 de marzo de 1995, y en la 2ª Conferencia Nacional sobre retrovirus humanos e infecciones relacionadas (Washington, D.C., 29 de enero - 2 de febrero de 1995). Sesión 88; y

(por ejemplo, BILA, 1096 BS) y los compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente europea Nº EP 560268, publicada el 15 de septiembre de 1993; y

(por ejemplo U-140690) y compuestos relacionados descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 9530670, publicada el 16 de noviembre de 1995; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Otros ejemplos de compuestos que inhiben proteasa de VIH incluyen los compuestos de fórmula 1:

en la que R1 es alquilo inferior y R2 y R3 son fenilo y compuestos relacionados o una sal farmacéuticamente de los mismos, descritos en la solicitud de patente PCT Nº WO 94/14436, publicada el 7 de julio de 1994, y la patente EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de julio de 1996. Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir las infecciones de VIH, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de SIDA.

En particular, se ha observado que el compuesto de fórmula II es especialmente efectivo como inhibidor de proteasa de VIH.

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1. Una composición farmacéutica que consiste en una solución que comprende:

(a) (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)-amino)carbonil)valil)amino)-2-(N-((5-tiazolil metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga;

(c) agua; y

(d) opcionalmente, un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición según la reivindicación I comprendiendo dicha solución además (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil butanoíl]amino-1,6-difenilhexano.

3. Una composición según la reivindicación 1, comprendiendo la solución además un compuesto de inhibición de proteasa de VIH seleccionado del grupo:

N-(2-(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2-(R)-fenilmetil)4-(S)-hidroxi-S-(1-(4-(3-piridilmetil)-2-(S)-N'-(t-butilcarboxa- mido)-piperazinil)-pentanamida (indinavir);

N-terc-butil-decahidro-2-[2-(R)-hidroxi-4-fenil-3-(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida saquinavir);

5-(S)-Boc-amino-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2-(R)-fenilmetilhexanoíl-(L=)-val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida;

1-naftoxiacetilbeta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl 1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;

5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoíl-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;

[1S-[1R-(R)-2S*])-N<1>[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;

VX-478;

DMP-323;

DMP-450;

AG1343 (nelfinavir);

BMS 186,318;

SC-55389a;

BILA 1096 BS; y

U-140690;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho ácido graso de cadena larga es ácido oleico.

5. La composición según la reivindicación 1 en la que el agente tensioactivo es aceite de ricino de polioxilo 35.

6. La composición según la reivindicación 1 en la que la solución se encapsula en una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda.

7. La composición de la reivindicación I comprendiendo la solución (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 75% en peso del total de la solución; y (2) agua en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la solución.

8. La composición de la reivindicación 1 comprendiendo la solución (1) ácido oleico en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso del total de la solución; y (2) agua en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la solución.

9. La composición de la reivindicación 8 comprendiendo dicha solución además (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metil butanoíl]amino-1,6-difenilhexano.

10. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo dicha solución:

(a) ritonavir en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 30% en peso del total de la solución;

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende ácido oleico en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso del total de la solución;

(c) agua en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la solución; y

(d) aceite de ricino de polioxilo 35 en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0% y aproximadamente 20% en peso del total de la solución.

11. La composición de la reivindicación 10 comprendiendo dicha solución:

(a) ritonavir en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1% y aproximadamente 30% en peso del total de la solución;

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende ácido oleico en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30% y aproximadamente 75% en peso del total de la solución;

(c) agua en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,4% y aproximadamente 3,5% en peso del total de la solución; y

(d) aceite de ricino de polioxilo 35 en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 10% en peso del total de la solución.

12. La composición de la reivindicación 10 encapsulándose la solución en una cápsula de gelatina elástica blanda (SEC).