Sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida bioerosionables.

Un sistema de suministro de fármacos, que comprende:

un núcleo interno,

que comprende

(i) un componente de fluido biocompatible,

(ii) un componente de sólido biocompatible disperso, suspendido, o disuelto en el componente de fluido biocompatible, en el que el componente de sólido biocompatible es un polímero bioerosionable y es más soluble en el componente de fluido biocompatible que en fluido fisiológico, y en el que el componente de polímero bioerosionable precipita o gelifica al entrar en contacto con un fluido fisiológico, y

(iii) al menos un agente dispersado, suspendido o disuelto en el núcleo interno, y una primera capa de polímero que cubre al menos parte de pero menos de 100% de dicho núcleo interno.

Sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida bioerosionables Antecedentes de la invención Se han desarrollado numerosas técnicas y sistemas para potenciar el suministro de fármacos. Un ejemplo de tal sistema se proporciona en el documento US 5.324.280, que se refiere a un sistema osmótico para suministrar un fármaco a un entorno. Este sistema osmótico comprende una pared semipermeable exterior, una capa central osmóticamente activa, una cápsula que comprende un fármaco y una vía de paso para dispensar el fármaco desde el sistema osmótico. El objetivo principal es proporcionar la liberación sostenida de un fármaco en condiciones que permitan un control suficiente con respecto a la velocidad de suministro del fármaco. Algunos sistemas emplean un dispositivo polimérico de suministro de fármacos en la búsqueda de tal control, mientras que otros logran la liberación sostenida alterando temporalmente las propiedades químicas del agente, o empaquetando el agente con excipientes u otros agentes. No obstante, se necesitan sistemas que permitan un control mejorado del suministro de fármacos.

Sumario de la invención.

La presente invención se refiere a sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida que presentan dispositivos poliméricos de suministro de fármacos que incluyen componentes centrales de fluido biocompatible y de sólido biocompatible, en los que el sólido biocompatible es menos soluble en fluido fisiológico que en el fluido biocompatible. Los sistemas permiten el suministro de fármacos de liberación sostenida deseado. La invención también contempla dispositivos médicos que emplean tales sistemas, y métodos de uso de los mismos.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona un sistema polimérico de suministro de fármacos ("sistema polimérico") como se caracteriza en las reivindicaciones, que comprende un núcleo o depósito interno que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, una primera capa de revestimiento que es impermeable, insignificantemente o parcialmente impermeable al agente, y, opcionalmente, una segunda capa de revestimiento que es permeable o semipermeable al agente. Opcionalmente también se pueden usar capas adicionales.

El núcleo interno tiene componentes de fluido biocompatible y de sólido biocompatible, en el que el sólido biocompatible es menos soluble en fluido fisiológico que en el fluido biocompatible. El fluido biocompatible puede ser hidrófilo, hidrófobo o anfifílico; y puede ser polimérico o no polimérico. Tal fluido también puede ser un aceite biocompatible (tal como aceite de sésamo, miglyol, o similar) . En ciertas realizaciones, se disuelve o se suspende un sólido biocompatible que es un polímero bioerosionable.

Particularmente cuando es impermeable, la membrana puede tener uno o más poros. Si se usa una segunda capa, puede cubrir parcialmente o puede cubrir esencialmente toda la primera capa de revestimiento y el núcleo interno, y su permeabilidad al agente permite que el agente se difunda en el fluido circundante.

Para formar la capa o capas de revestimiento de la presente invención, puede ser adecuada una variedad de polímeros. Los polímeros preferibles son muy insolubles en fluidos fisiológicos. Los polímeros adecuados pueden incluir polímeros de origen natural o sintéticos. Ciertos polímeros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, poliacetato de vinilo, polialcohol vinílico reticulado, polibutirato de vinilo reticulado, copolímero de etileno-acrilato de etilo, poliacrilato de etilhexilo, policloruro de vinilo, poliacetales de vinilo, copolímero de etileno-acetato de vinilo plastificado, polialcohol vinílico, copolímero de etileno-cloruro de vinilo, poliésteres de vinilo, polibutirato de vinilo, polivinilformal, poliamidas, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloruro de vinilo plastificado, nailon plastificado, nailon blando plastificado, politereftalato de etileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetrafluoretileno, policloruro de vinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, politrifluocloroetileno, polietileno clorado, poli (carbonato de 1, 4-isopropilidendifenileno) , cloruro de vinilideno, copolímero de acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos de grado médico, caucho de etileno-propileno, copolímeros de siliconacarbonato, copolímero de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, etc.

El componente central biocompatible incluye al menos un sólido biocompatible que es un polímero bioerosionable que se disuelve, suspende o dispersa al menos parcialmente en un fluido polimérico o no polimérico biocompatible o un aceite biocompatible. Además, el sólido biocompatible es más soluble en el fluido o aceite biocompatible que en el fluido fisiológico inmediatamente circundante, de manera que, cuando el dispositivo se pone en contacto con fluido fisiológico, el componente central biocompatible precipita o gelifica. El núcleo interno se puede suministrar como un gel. Preferiblemente se puede suministrar como un material en partículas o como un líquido que se convierte en un gel al entrar en contacto con agua o fluido fisiológico. En algunas realizaciones, el fluido biocompatible (por ejemplo, no polimérico) puede incluir un fármaco en forma de base libre.

En ciertas realizaciones, el fluido biocompatible del componente central biocompatible es hidrófilo (por ejemplo,

PEG, cremophor, polipropilenglicol, monooleato de glicerol, y similar) , hidrófobo, o anfifílico. En ciertas realizaciones, dicho fluido puede ser un monómero, polímero, o una mezcla de los mismos. Si se usa, el aceite biocompatible puede ser aceite de sésamo, miglyol, o similar.

En ciertas realizaciones, se pueden usar líquidos inyectables que, al inyectarlos, sufren una transición de fase y se transforman in situ en vehículos de suministro de gel. En ciertas realizaciones, al menos un polímero en el núcleo interno se puede convertir desde una fase líquida que contiene el fármaco a una fase de gel infundida de fármaco al exponerlo a un fluido fisiológico. Las tecnologías basadas en composiciones gelificantes in situ se describen en las patentes U.S. nos 4.938.763, 5.077.049, 5.278.202, 5.324.519, y 5.780.044.

En ciertas realizaciones, el agente se puede enlazar covalentemente a un polioxietilenéter, en el que los enlaces covalentes son escindibles in vivo para liberar el agente. En ciertas realizaciones, el agente es liberado de manera sostenida. Los métodos mostrados para formar y aplicar profármacos conjugados (por ejemplo, conjugados de PEGfármaco) se muestran en la patente US nº 5.681.964 y en la Solicitud Provisional US nº 60/539306.

En ciertas realizaciones, el agente es un profármaco pegilado de otro agente.

En ciertas realizaciones, el agente puede estar incluido en compuestos que tienen la estructura 1 a continuación:

A (-L-) mSn 1

en la que A es un resto de un agente farmacéuticamente activo A', L representa un enlace covalente o un resto enlazador, y S es un grupo polioxietilenéter que tiene la fórmula - (OCH2CH2) pOR, en la que p es 2-12 y R es un grupo alquilo de C1-C4. El fluido biocompatible puede comprender una mezcla de compuestos que tiene un intervalo de valores de p; pero en las realizaciones preferidas, p tiene un único valor, y la composición comprende sólo un compuesto de estructura 1. El enlace o ligador L es escindible in vivo para liberar el agente activo A'. El agente A' presentará típicamente uno o más grupos funcionales a los que se pueden unir fácilmente ligadores L. Los ejemplos de tales grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, grupos -CO2H, -CONH2, -CHO, =O, -OH, -NH2, y -SH.

Los ejemplos de enlaces y enlazamientos que son escindibles in vivo, mediante hidrólisis o mediante catálisis enzimática, incluyen, pero no se limitan a, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ortoésteres, cetales cíclicos, tioésteres, tioamidas, tiocarbamatos, tiocarbonatos, xantatos, disulfuros, y ésteres de fosfato. Se prefieren los enlazamientos de éster, ligadores de carbonato, y/o restos de ligadores de aminoácidos. Los ligadores enzimáticamente escindibles para derivados polioxietilénicos se han descrito, por ejemplo, en la patente US nº 6.127.355, Ulbrich et al., Makromol. Chem. 1986; 187:1131-1144, Conover et al., y Anti-Cancer... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de suministro de fármacos, que comprende:

un núcleo interno, que comprende (i) un componente de fluido biocompatible, (ii) un componente de sólido biocompatible disperso, suspendido, o disuelto en el componente de fluido biocompatible, en el que el componente de sólido biocompatible es un polímero bioerosionable y es más soluble en el componente de fluido biocompatible que en fluido fisiológico, y en el que el componente de polímero bioerosionable precipita o gelifica al entrar en contacto con un fluido fisiológico, y (iii) al menos un agente dispersado, suspendido o disuelto en el núcleo interno, y una primera capa de polímero que cubre al menos parte de pero menos de 100% de dicho núcleo interno.

2. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en el que el componente de fluido biocompatible es una aceite biocompatible.

3. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 1 ó 2, en el que el al menos un agente tiene una velocidad de liberación desde el sistema que está limitada principalmente por la permeabilidad del al menos un agente en el núcleo interno.

4. El sistema de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la primera capa de polímero es sustancialmente impermeable a enzimas biológicas y proteínas presentes en el fluido fisiológico.

5. El sistema de suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sistema de suministro de fármacos es permeable al agua.

6 El sistema de suministro de fármacos según las reivindicaciones 1 a 5, en el que el núcleo interno comprende un cofármaco o profármaco que es escindido por agua que permea al núcleo interno.

7. Un sistema de suministro de fármacos, que comprende:

un núcleo interno, que comprende un componente de fluido biocompatible y un componente de sólido biocompatible disperso, suspendido, o disuelto en el componente de fluido biocompatible, en el que el fluido biocompatible es un agente líquido, y en el que el componente de sólido biocompatible es un polímero bioerosionable y es más soluble en el componente de fluido biocompatible que en fluido fisiológico, y en el que el componente de polímero bioerosionable precipita o gelifica al entrar en contacto con un fluido fisiológico, y una primera capa de polímero que cubre al menos parte de pero menos de 100% de dicho núcleo interno.

8. El sistema de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una segunda capa de polímero que es permeable al al menos un agente.

9. El sistema de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el componente de fluido biocompatible del núcleo interno es un fluido hidrófilo, hidrófobo, o anfifílico.

10. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 9, en el que el fluido hidrófilo es polietilenglicol (PEG) .

11. El sistema de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la primera capa de polímero es impermeable al al menos un agente.

12. El sistema de suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el polímero bioerosionable es poli (dl-lactida-co-glicolida) (PLGA) .

13. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la primera capa de polímero cubre al menos alrededor de 50% del núcleo interno.

14. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los componentes de fluido biocompatible y de sólido biocompatible forman un gel al entrar en contacto con fluido fisiológico.

15. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 14, en el que al menos un agente es al menos 10% más soluble en el núcleo interno en forma de gel que en el núcleo interno antes de la conversión en dicho gel.

16. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un agente es moderadamente soluble o menos en fluido fisiológico circundante.

17. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, después de entrar en contacto con fluido fisiológico, el núcleo interno es al menos 10% menos permeable al agente que lo que lo es el núcleo interno antes de la interacción con dicho fluido.

18. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es menos soluble en el componente de fluido biocompatible, pero en el que el agente, al solubilizarse en dicho componente de fluido biocompatible, puede permear el núcleo interno.

19. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 18, en el que el al menos un agente tiene un coeficiente de permeabilidad en la segunda capa de polímero de al menos alrededor de 1 x 10-5 cm/s pero menos de alrededor de 1 x 10-2 cm/s2.

20. El sistema de suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 a 19, en el que el al menos un agente es un profármaco.

21. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 20, en el que el al menos un agente está enlazado covalentemente a un polioxietilenéter.

22. El sistema de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 a 19, y un vehículo farmacéuticamente aceptable capaz de suministrar el al menos un agente a un sitio en un cuerpo.

23. El sistema de suministro de fármacos de la reivindicación 22, en el que el al menos un agente es un profármaco que comprende un agente enlazado covalentemente a un polioxietilenéter.

24. Uso del sistema del suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 a 19, conteniendo dicho sistema una cantidad eficaz de un agente adecuada para tratar el paciente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente que necesite de dicho agente.

25. Un método para fabricar un sistema de suministro de fármacos según la reivindicación 1, que comprende:

proporcionar un núcleo interno, comprendiendo dicho núcleo interno un componente de sólido biocompatible y un componente de fluido biocompatible, en el que al menos parte del núcleo interno se proporciona como un líquido que se convierte en un gel al entrar en contacto con un fluido fisiológico, y al menos un agente disperso en dicho núcleo interno; y combinar dicho núcleo interno con una primera capa de polímero que es impermeable al al menos un agente y cubre al menos parte de pero menos de 100% de dicho núcleo interno.

26. El método de la reivindicación 25, en el que el núcleo interno y la primera capa de polímero se combinan mediante coextrusión.

27. Un dispositivo médico, que comprende el sistema de suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 a 19, adaptado para proporcionar un fármaco a un paciente que lo necesite.