SEPRASA COMO MARCADOR PARA CÁNCER.

La presente invención se refiere a un método que ayuda a la evaluación del cáncer. Da a conocer la utilización de la proteína de activación de fibroblastos humanos (FAP/seprasa) como marcador universal de diferentes tipos de cáncer. La seprasa ayuda en la evaluación del cáncer pulmonar o de pulmón (LC) o cáncer de colon, por ejemplo, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer colorrectal (CRC) o probablemente también otros tipos específicos de cáncer. Estos tipos específicos de cáncer son, por ejemplo, cáncer de esófago, de cabeza y cuello, de estómago, de conducto biliar, de páncreas, de riñón, de cérvix, de ovario, de seno, de vejiga, de endometrio o de próstata. Además, se relaciona especialmente con un método para evaluar un cáncer a partir de una muestra líquida, derivada de un individuo midiendo la seprasa en dicha muestra. La medición de la seprasa puede ser utilizada, por ejemplo, en la detección anticipada de un cáncer o en el control de pacientes sometidos a cirugía. El cáncer sigue siendo un reto importante para la salud pública, a pesar de los avances en la detección y en la terapia. Las células cancerosas de caracterizan por la producción de proteínas marcadoras asociadas al cáncer. Las proteínas asociadas al cáncer se encuentran tanto en los tejidos como en los fluidos corporales de un individuo que es portador de células cancerosas. Sus niveles son habitualmente bajos en las etapas principales del avance carcinogénico y aumenta durante el avance de la enfermedad y solamente en casos raros se observan proteínas que muestran un nivel decreciente en el curso del avance de la enfermedad. La detección sensible de estas proteínas es un enfoque ventajoso y prometedor para el diagnóstico del cáncer, en particular, en etapas previas al diagnóstico del cáncer. Los tipos más prevalentes de cáncer son el cáncer de seno (BC), cáncer de pulmón (LC) y cáncer colorrectal (CRC). Los enfoques terapéuticos más importantes para los tumores sólidos son: a) resección quirúrgica del tumor, b) quimioterapia, c) tratamiento con agentes biológicos, tales como anticuerpos antitumorales o anticuerpos anti-angiogénicos y d) una combinación de los métodos indicados. La resección quirúrgica de los tumores es aceptada ampliamente como tratamiento de primera línea para tumores sólidos en primeras fases. No obstante, la mayor parte de cánceres son detectados solamente cuando resultan sintomáticos, es decir, cuando los pacientes se encuentran ya en una etapa adelantada de la enfermedad. La evaluación del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, avance y gravedad. Agrupa los pacientes de cáncer de manera que se puedan realizar generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de la terapia. Las diferentes etapas de CRC se solían clasificar, de acuerdo con las etapas A a D de Duke. En la actualidad, el sistema TNM es la clasificación más utilizada de la extensión anatómica de cáncer. Representa un sistema de evaluación uniforme, internacionalmente aceptado. Hay tres variables básicas: T (extensión del tumor primario), N (estado ganglios linfáticos regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis alejadas). Los criterios TNM son publicados por la UICC (International Union Against Cancer), Sobin, L.H., Wittekind, Ch. (eds): TNM Classification of Malignant Tumours, sexta edición, 2002). Una vez se ha determinado la situación TNM, los pacientes son agrupados en etapas de enfermedad indicadas con numerales romanos de I a IV siendo IV la etapa más avanzada de la enfermedad. La evaluación TNM y etapas UICC se corresponden entre sí, tal como se muestra en la siguiente tabla tomada de la obra de Sobin L.H. y Wittekind (eds.) supra. Interrelación de la evaluación TNM y etapas de enfermedad UICC Etapa UICC de la enfermedad Evaluación T Evaluación N Evaluación M Etapa 0 Tis N0 M0 Etapa I T1, T2 N0 M0 Etapa IIA T3 N0 M0 Etapa IIB T4 N0 M0 Etapa IIIA T1, T2 N1 M0 Etapa IIIB T3, T4 N1 M0 Etapa IIIC Cualquier T N2 M0 Etapa IV Cualquier T Cualquier N M1 Lo que es especialmente importante es que un diagnóstico anticipado de cáncer, por ejemplo de CRC, se traduce en una prognosis mucho mejor. En CRC se presentan tumores malignos de la zona colorrectal a partir de tumores benignos, es decir, de adenoma. Por lo tanto, los pacientes tendrán una mejor prognosis cuando se diagnostican en 2   la etapa de adenoma. Los pacientes diagnosticados de forma previa, por ejemplo, en la etapa Tis, N0, M0 ó T1-3; N0; M0, si se tratan adecuadamente, tienen una probabilidad superior al 90% de supervivencia a los 5 años después del diagnóstico, en comparación con una tasa de supervivencia de 5 años de solamente el 10% de pacientes diagnosticados cuando solamente existen metástasis distantes. Los métodos de detección actuales, incluyendo métodos de formación de imágenes, tales como rayos X o resonancia nuclear, pueden, en teoría, ser por los menos parcialmente apropiados para su utilización como herramienta de exploración general. No obstante, son muy costosos y no se encuentran a disposición de los sistemas de salud para utilización general y amplia en exploraciones en masa de gran número de personas, particularmente en personas sin ningún síntoma de tumor. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención dar a conocer un procedimiento simple y eficaz en cuanto a costes de evaluación de tumores, por ejemplo, para identificar individuos sospechosos de tener cáncer. Con este objetivo, sería deseable un marcador general de tumores detectable en fluidos corporales, por ejemplo, en sangre o suero o plasma o un panel de estos marcadores. Se encuentran ya en utilización clínica una serie de marcadores por suero. Por ejemplo, el fragmento soluble 30 kDa de citoceratina 19 (CYFRA 21-1), antígeno carcinoembriogénico (CEA), enolasa específica de neuronas (NSE) y antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) son los marcadores LC más notables. No obstante, ninguno de ellos cumple los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos como herramienta de exploración (Thomas, L., Labor und Diagnose (2000) TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania). Para ser de utilidad clínica, un nuevo marcador de diagnóstico como marcador único debe ser comparable a otros marcadores conocidos en esta técnica o mejor. Es decir, un nuevo marcador debe conducir a un avance en la sensibilidad del diagnóstico y/o especificidad utilizado solo o en combinación de uno o varios otros marcadores, respectivamente. La sensibilidad de diagnóstico y/o la especificidad de una prueba se evalúa mejor por sus características de recepción-funcionamiento, que se describirán a continuación de manera detallada. La sangre completa, el suero o el plasma son las fuentes más utilizadas de muestras de rutina clínica. La identificación de un marcador anticipado de tumor que ayudaría en una detección fiable de cáncer o proporcionaría información adelantada de pronóstico conduciría a un método que ayudaría notablemente en el diagnóstico y en el tratamiento de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro de cáncer y, en particular, de LC. Es especialmente importante mejorar el diagnóstico adelantado de cáncer, por ejemplo, LC, puesto que para los pacientes diagnosticados de manera anticipada, las probabilidades de supervivencia son mucho mayor en comparación con los diagnosticados en una etapa más avanzada de la enfermedad. La utilidad clínica de marcadores bioquímicos en el cáncer de pulmón se ha estudiado recientemente (Duffy, M.J., Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 38 (2001) 225-262). Se considera actualmente que CYFRA 21-1 es el mejor marcador de tumor actualmente conocido para el cáncer de pulmón. Aunque no es específico del órgano, se encuentra de manera predominante en los tejidos del pulmón. La sensibilidad de CYFRA 21-1 para el cáncer de pulmón se describe que es de 46-61% con una especificidad de 95% con respecto a otras enfermedades benignas del pulmón. Los niveles de suero incrementados de CYFRA 21-1 están también asociados con enfermedades benignas y pronunciadas de hígado, insuficiencia renal y cáncer invasivo de vejiga. La prueba de CYFRA 21-1 se recomienda para supervisión de la terapia post-operatoria. El CEA pertenece al grupo de antígenos carcinofetales, usualmente producidos durante la embriogénesis. El CEA no es un órgano específico y es utilizado predominantemente para controlar el cáncer colorrectal. Además de enfermedades malignas, también varias enfermedades benignas, tales como cirrosis, bronquitis, pancreatitis y enfermedades autoinmunes están asociadas con niveles incrementados de CEA en suero. Al 95% de especificidad hacia las enfermedades benignas de pulmón, su sensibilidad para... [Seguir leyendo]

1. Método para la evaluación de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar in vitro que comprende la medición en una muestra de suero o plasma de la concentración y/o actividad de a) polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo, b) opcionalmente uno o varios otros marcadores de cáncer, y c) utilización del resultado de medición de la etapa (a) y opcionalmente de la etapa (b) en la evaluación de cáncer en el que, en comparación con un grupo de control, una concentración y/o actividad disminuida de un polipéptido de seprasa y/o fragmento del mismo indican cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar. 2. Método, según la reivindicación 1, en el que dicho marcador o marcadores de la etapa (b) son seleccionados del grupo que consiste en CYFRA 21- 1, CEA, NSE, CA19-9, CA125, PSA, ASC, S100A12 y NNMT. 3. Método, según la reivindicación 2, en el que dicho uno o varios otros marcadores son CYFRA 21-1. 4. Método, según la reivindicación 2, en el que dicho uno o varios otros marcadores son CEA. 5. Método, según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en el que se efectúa la medición de la concentración de un polipéptido seprasa y/o fragmentos del mismo. 6. Método, según la reivindicación 5, en el que la concentración se mide por un método inmunológico. 7. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se mide una forma dímera o multímera de un polipéptido de seprasa. 8. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se mide una forma monómera de un polipéptido de seprasa. 9. Utilización de un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo en la evaluación de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar, en el que, en comparación con un grupo de control, una concentración y/o actividad disminuida de seprasa y/o fragmentos de la misma en una muestra de suero o plasma es indicativa de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar. 10. Utilización de un anticuerpo dirigido contra un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo en la evaluación de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago y conducto biliar, en el que, en comparación con un grupo de control, una concentración y/o actividad disminuida de seprasa y/o fragmentos de la misma en una muestra de suero o plasma es indicativa de cáncer de colon, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar. 11. Utilización de un reactivo para medir la actividad enzimática de un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo en la evaluación de cáncer de pulmón colón, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar, en el que, en comparación con un grupo de control, una actividad disminuida de seprasa y/o fragmentos de la misma es una muestra de suero o plasma es indicativa de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar. 12. Utilización de un panel marcador que comprende un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo y uno o varios otros marcadores para cáncer en la evaluación de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar, en el que en comparación con un grupo de control, una concentración y/o actividad disminuida de un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo, en una muestra de suero o plasma es indicativa de cáncer de pulmón, colon, esófago, cabeza y cuello, estómago o conducto biliar. 13. Utilización, según la reivindicación 12, en la que el uno o varios otros marcadores se seleccionan del grupo que consiste en CYFRA 21- 1, CEA, NSE, CA19-9, CA125, PSA, ASC, S100A12 y NNMT. 14. Utilización, según la reivindicación 12 ó 13, en la que el panel marcador comprende, como mínimo, seprasa y/o fragmentos de la misma y CYFRA 21-1. 15. Kit para llevar a cabo el método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende los reactivos requeridos para medir de manera específica un polipéptido de seprasa y/o fragmentos del mismo y los reactivos requeridos para medir específicamente uno o varios otros marcadores de polipéptidos de cáncer seleccionados entre el grupo de CYFRA 21- 1, CEA, NSE, CA19-9, CA125, PSA, ASC, S100A12 y NNMT. 22   23   24