Sales de tramadol y diflunisal y su forma cristalina en el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere a sales de tramadol y diflunisal,

a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor.

Sales de tramadol y diflunisal y su forma cristalina en el tratamiento del dolor

La presente invención se refiere a sales de tramadol y diflunisal, a procedimientos para la preparación de las mismas y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, con mayor particularidad, para el 5 tratamiento del dolor.

El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensoriales, autónomos, motores y afectivos. El aspecto sensorial incluye información sobre la localización y la intensidad del estímulo, mientras que puede considerarse que el componente adaptativo es la activación de la modulación endógena del dolor y la planificación motora para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la

evaluación del carácter desagradable del dolor y de la amenaza del estímulo, así como emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.

Por lo general, los estados de dolor pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye el dolor neuropático y el dolor inflamatorio crónico, por ejemplo, la artritis, o el dolor de origen desconocido como la fibromialgia. El dolor agudo se produce normalmente después de una lesión del tejido no neural, por ejemplo, un

daño del tejido por una operación o una inflamación, o por jaqueca.

Se conocen muchos fármacos útiles para el tratamiento o el control del dolor.

Los opioides se usan frecuentemente como analgésicos para el dolor. Los derivados de la morfina están indicados para el tratamiento del dolor agudo o moderado en humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre receptores de morfina, preferentemente los receptores μ. Entre estos derivados de la morfina

pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextopropoxifeno, metadona, lenefopan y otros.

Uno de los derivados de la morfina que ha mostrado muy buenos resultados al ser administrado por vía oral y que se comercializa actualmente es tramadol, disponible también como una sal fisiológicamente aceptable, particularmente como clorhidrato. El tramadol es un fármaco analgésico de acción central que ejerce su efecto por medio de la activación de receptores de opioides y el aumento de la concentración sináptica de monoaminas

neuronales. El tramadol, cuyo nombre químico es 2- (dimetilaminometil) -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol, tiene la fórmula siguiente:

tramadol

Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, por lo tanto, puede existir como dos diastereoisómeros

diferentes, de los cuales, el tramadol es el diastereoisómero cis: (1R, 2R) o (1S, 2S) , ambos conocidos también como (+) -tramadol y (-) -tramadol, y contribuyendo los dos de distinta manera a su actividad. A partir del estado del estado de la técnica parece que este compuesto no es totalmente de tipo opioide ni de tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que carece de muchos de los efectos secundarios típicos de un agonista opioide, por ejemplo, depresión

respiratoria, estreñimiento o tolerancia.

Debido a sus inconvenientes, no siempre es posible administrar opioides como analgésicos para tratar el dolor de manera repetida o a altas dosis. Como fuente para revisar los efectos secundarios de los opioides conocidos en el estado del estado de la técnica puede mencionarse, por ejemplo, J. Jaffe en “Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8a edition; Gilman y col.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo

22, páginas 522-573.

Consecuentemente, se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que no sean agentes analgésicos opioides con el fin de reducir la cantidad de opioides necesarios para producir un grado equivalente de analgesia. Entre estas combinaciones, se ha descrito que la asociación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no

esteroideos (AINE) presenta un interés particular (EP-0546676) . US 5.516.803 (perteneciente a la familia de patentes de EP-0546676) describe una combinación de tramadol con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , específicamente ibuprofeno, y describe que la combinación de tramadol-HCl con antiinflamatorios no esteroideos, como por ejemplo ibuprofeno, en una proporción de 1:1 a 1:200, produce un efecto analgésico

incrementado sinergísticamente y reduce los síntomas acompañantes indeseados.

La patente US 6.558.701 describe la combinación de tramadol con diclofenac, afirmando que “la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la combinación de analgésicos opioides con analgésicos no esteroideos para el tratamiento del dolor moderado a grave con el fin de producir un alivio del dolor más eficaz y reducir posiblemente las cantidades de analgésico que es necesario administrar”.

Un AINE interesante para combinar con tramadol es el fármaco comercial diflunisal, cuyo nombre químico es ácido 5- (2, 4-difluorofenil) -2-hidroxibenzoico. El diflunisal es un analgésico ampliamente conocido usado fundamentalmente para el tratamiento de la artritis. El diflunisal muestra la estructura siguiente:

diflunisal 15 El solicitante ha encontrado ahora que tramadol y diflunisal pueden combinarse para formar una sal mixta. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una sal de tramadol y diflunisal de la fórmula siguiente:

CH3

O O-

NH+

H3C

HO

OH

H3C O

F F

Por lo general, cada uno de los principios activos que forman parte de las sales según la invención, tramadol y diflunisal, presenta sus propias desventajas cuando se usa en solitario o en forma de las sales conocidas en el 20 estado de la técnica.

El clorhidrato de tramadol, que se usa frecuentemente por vía oral, tiene un sabor muy amargo, lo que hace que el fármaco sea a menudo difícil de tragar y reduce el cumplimiento del paciente. Además, como se ha afirmado anteriormente, los inconvenientes asociados con los opioides están limitando su uso, de modo que han de administrarse a dosis inferiores y a menudo con menor frecuencia de lo que requeriría normalmente su uso como

analgésicos para tratar el dolor.

Por otro lado, es bien sabido que el diflunisal es prácticamente insoluble en agua, según Martindale, lo que limita su uso. En su forma de ácido libre usada en las formulaciones comerciales solo se disuelve adecuadamente en medio ligeramente básico.

Como además es bien sabido que frecuentemente han de superarse varias dificultades químicas para obtener sales de diflunisal o tramadol, todavía existe una clara necesidad de nuevas formas de tramadol o diflunisal susceptibles de convertirse en fármacos.

Éstas deberían bien

• ser activas contra el dolor o incluso ser más activas en comparación con tramadol base o su sal de clorhidrato o con diflunisal; o

• poderse obtener fácilmente; o

• cristalizarse fácilmente, permitiendo mayor flexibilidad en la formulación; o

• ser muy solubles, especialmente en comparación con diflunisal, permitiendo mayores velocidades de disolución, especialmente al disolverlas en un entorno fisiológico acuoso; o

• tener una molécula con un efecto farmacológico beneficioso de por sí como componente asociado ácido del tramadol, permitiendo de este modo una relación dosis/peso del principio activo muy eficiente; o

• permitir el uso de una menor cantidad de tramadol para conseguir el mismo efecto analgésico; o

• enmascarar el sabor amargo del tramadol, mejorando el cumplimiento del paciente en el uso por vía oral; o

• tener una molécula con un efecto farmacológico beneficioso de por sí como componente asociado básico del diflunisal, permitiendo de este modo una relación dosis/peso del principio activo muy eficiente.

De la manera más deseable, la...

1. Una sal de tramadol con diflunisal.

2. La sal según la reivindicación 1, formada por tramadol racémico con diflunisal.

3. La sal según la reivindicación 1, formada por (+) -tramadol con diflunisal.

4. La sal según la reivindicación 1, formada por (-) -tramadol con diflunisal.

5. Forma cristalina de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Forma cristalina de una sal según la reivindicación 2, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 4, 1, 7, 2, 10, 8, 11, 1, 12, 1, 12, 9, 14, 2, 14, 4, 14, 7, 16, 1, 17, 1, 17, 7, 18, 3, 18, 5, 19, 0, 19, 3, 20, 4, 21, 1, 21, 2, 21, 7, 22, 3, 22, 4, 22, 7, 23, 0, 23, 8, 24, 0, 24, 4, 25, 3, 26, 1, 26, 3, 26, 9, 27, 7, 28, 7, 29, 1, 30, 4 y 31, 3 [°]. Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1, 54060 Å) .

7. Forma cristalina de una sal según la reivindicación 2, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 160°C.

8. Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 8, 0, 9, 4, 10, 6, 11, 5, 12, 4, 13, 3, 14, 1, 15, 4, 15, 7, 16, 3, 16, 5, 17, 5, 18, 2, 18, 4, 19, 0, 19, 7, 20, 1, 20, 5, 21, 0, 21, 4, 21, 7, 22, 2, 22, 9, 23, 2, 23, 6, 24, 2, 24, 4, 24, 9, 25, 4 y 25, 6 [°].

9. Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135°C.

10. Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10, 8, 12, 7, 12, 8, 13, 3, 15, 6, 15, 9, 17, 2, 17, 8, 18, 4, 18, 8, 19, 8, 20, 7, 21, 4, 21, 7, 21, 8, 22, 4, 24, 9, 25, 3, 25, 6, 25, 8, 26, 1, 26, 2, 27, 0, 27, 5, 28, 4, 28, 5 y 28, 9 [°].Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1, 54060 Å) .

11. Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 121°C.

12. Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 7, 8, 8, 1, 9, 4, 10, 6, 11, 5, 12, 4, 13, 3, 14, 1, 15, 4, 15, 7, 16, 3, 16, 5, 17, 0, 17, 5, 18, 2, 18, 4, 19, 0, 19, 7, 20, 1, 20, 6, 21, 0, 21, 4, 21, 7, 22, 1, 22, 9, 23, 2, 23, 6, 24, 4, 24, 9 y 25, 4 [°].

13. Forma cristalina “A” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 135°C.

14. Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos [28] a 10, 7, 12, 7, 13, 3, 15, 6, 15, 9, 17, 2, 17, 8, 18, 4, 18, 8, 19, 8, 20, 7, 21, 0, 21, 3, 21, 6, 21, 9, 22, 4, 23, 5, 24, 0, 25, 3, 25, 6, 25, 8, 26, 2, 27, 0, 27, 5, 28, 0, 28, 4, 28, 5, 28, 9, 29, 2 y 32, 2 [°]. Los valores de 28 se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKa1 1, 54060 Å) .

15. Forma cristalina “B” de una sal según la reivindicación 4, caracterizada porque el pico endotérmico correspondiente al punto de fusión tiene un comienzo a 121°C.

16. Procedimiento para la preparación de una sal según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

a) disolver el diflunisal como un ácido libre en un disolvente orgánico, y bien conjuntamente, antes o después disolver el tramadol, bien como base libre o como sal, en un disolvente orgánico, dando lugar a una mezcla en la que ambos principios activos están disueltos en uno o más disolventes orgánicos;

b) evaporar el disolvente a sequedad,

y bien

c1) formar una pasta fluida del residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico;

e1) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante;

o bien c2) disolver el residuo de la etapa b) en un segundo disolvente orgánico; d2) evaporar el segundo disolvente orgánico a baja temperatura; e2) filtrar, secar y/o purificar el producto resultante.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que 5 • el disolvente orgánico de la etapa a) es metanol; y/o

• el segundo disolvente orgánico de la etapa c1) es éter diisopropílico; y/o

• el segundo disolvente orgánico de la etapa c2) se selecciona entre acetona, etanol, THF, acetato de etilo, cloroformo; preferentemente acetona; y/o

• la temperatura para la evaporación del segundo disolvente orgánico en la etapa d2) es -18°C; 10 y/o

• la proporción entre tramadol y diflunisal es de 2:1 a 1:2.

18. Medicamento que comprende al menos una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

19. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de

la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15 en un medio fisiológicamente aceptable.

20. Uso de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de la forma cristalina de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15 para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, la hiperalgesia, la alodinia o el dolor por cáncer,

incluyendo la neuropatía diabética o la osteoartritis.