Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos,

en la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5.

Reducción de los efectos secundarios del tramadol Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para reducir los efectos secundarios del tramadol. Los efectos secundarios relacionados con la función sexual, tal como la disfunción sexual, son efectos secundarios recién descubiertos del tramadol. De acuerdo con esto, en una realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para reducir la incidencia de uno o más efectos secundarios relacionados con la función sexual en varones humanos que toman tramadol. En una realización, la composición comprende un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa. La invención adicionalmente se refiere a kits. En una realización, el kit comprende un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa.

Antecedentes de la invención

El tramadol es un compuesto analgésico sintético de acción central. Su modo de acción no se entiende por completo. A partir de ensayos animales se ha observado que al menos dos mecanismos complementarios parecen aplicables: (1) la unión del compuesto parental (tramadol) y del metabolito M1 O-desmetilado a los receptores 15 opioides µ; y (2) una débil inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. La actividad de los opioides se debe a la unión de baja afinidad del compuesto parental y a la unión de afinidad más alta del metabolito M1 Oa los receptores opioides µ. En modelos animales, M1 es gasta 6 veces más potente que el tramadol en la producción de analgesia y 200 veces más potente en la unión a receptores opioides µ. Se ha demostrado que el tramadol inhibe la recaptación de norepinefrina y de serotonina in vitro, como también otros analgésicos opiodes. Estos mecanismos pueden contribuir de forma independiente al perfil de analgesia global del tramadol.

Aparte de la analgesia, se ha descrito el uso de tramadol para tratar la micción frecuente y la incontinencia urinaria (véase la patente de EE.UU. nº 6.090.856) para tratar tos, bronquitis y el resfriado común (véanse las patentes de EE.UU. nº 3.652.589 y 3.830.934) y para tratar la eyaculación precoz (patente de EE.UU. nº. 6.974.839) .

El tramado posee efectos secundarios conocidos cuando se usa para analgesia, especialmente cuando se usa durante periodos de tiempo prolongados para tratar el dolor crónico. Los efectos secundarios notificados con una incidencia del 5% o mayor son mareos, náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza, somnolencia, vómitos, prurito, estimulación del SNC (nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia, labilidad emocional y alucinaciones) , astenia, sudoración, dispepsia, sequedad de boca y diarrea. Véase Physicians' Desk Reference, entrada de Ultram®, tramadol clorhidrato. Se han descrito procedimientos de reducción de estos efectos secundarios del tramadol. Véanse las patentes de EE.UU. números 6.056.968. 6.221.394. 6.297.286. 6.696.066 y 6.765.010, las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. nº 2001/0006967 y 2006/0052389, y las publicaciones de PCT WO 00/32558 y WO 00/67739.

Sumario de la invención

Recientemente se ha descubierto que varones humanos que toman (±) -cis-tramadol clorhidrato experimentaban efectos secundarios relacionados con la función sexual (véanse los Ejemplos 1-2, más adelante) . Estos efectos secundarios fueron disfunción eréctil (8% - 14%) , anorgasmia (3% - 7%) , hipoestesia peneana (4% -5%) , disminución de la libido (< 1% - 2%) y disminución de la sensación orgásmica (0 - < 1 %) . Estos varones estaban tomando una dosis única de (±) -cis-tramadol en los límites terapéuticos bajos para analgesia. Dado que el número de varones que experimentan efectos secundarios relacionados con la función sexual aumentaba con a dosis de (±)

cis-tramadol, el porcentaje de estos efectos secundarios puede ser incluso mayor en varones que toman dosis mayores de tramadol o que toman tramadol de forma crónica. Estos efectos secundarios del tramadol no se conocían anteriormente.

De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en un material de 45 tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5 y 50 un antagonista de los receptores de opiodes.

La invención también proporciona un kit en el que:

(a) el kit comprende un envase que contiene principios activos que consisten en (i) un material de tramadol y

(ii) un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5; o

55 (b) el kit consiste en un primer envase que contiene un material de tramadol y un segundo envase que contiene un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5.

La invención también proporciona un kit que comprende uno o más envases, en el que cada envase contiene un material de tramadol, un inhibidor de fosfosdiesterasa (PDE) y un antagonista opioide.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en (i) uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5 y (ii) un material de tramadol para usar en la reducción de la incidencia de un efecto secundario relacionado con la función sexual en un varón humano que toma un material de tramadol, en el que el efecto secundario se debe a la administración de un material de tramadol.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en (i) uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5 y (ii) un material de tramadol para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección en un varón humano para el que el material de tramado es un tratamiento eficaz, en el que la enfermedad o afección se selecciona de dolor, micción frecuente, incontinencia urinaria, tos, bronquitis, resfriado común o eyaculación precoz.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5, un material de tramadol y un antagonista opioide para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección en un varón humano para el que el material de tramadol es un tratamiento eficaz, en el que la enfermedad o afección se selecciona de dolor, micción frecuente, incontinencia urinaria, tos, bronquitis, resfriado común o eyaculación precoz.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5, un antagonista opioide y un material de tramadol para usar en el retardo de la eyaculación en un varón humano.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra estereoisómeros del tramadol.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas de la invención Como se usa en el presente documento, los "efectos secundarios relacionados con la función sexual" del tramadol incluyen disfunción eréctil, anorgasmia, hipoestesia peneana, disminución de la libido y disminución de la sensación orgásmica.

Como se usa en el presente documento, los "efectos secundarios no relacionados con la función sexual" del tramadol incluyen mareos, náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza, somnolencia, fatiga, insomnio, vómitos, palidez, prurito, nerviosismo, ansiedad, hiperactividad, inquietud, agitación, temblores, espasticidad, euforia, labilidad emocional, alteración de la atención, depresión del estado de ánimo, estado de ánimo eufórico, temblores, alucinaciones, anosmia, congestión nasal, astenia, sudoración, dispepsia,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5.

5 2. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5 y un antagonista de opiodes.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el antagonista de opioides es naltrexona.

10 4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el material de tramadol es tramadol o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de PDE es un inhibidor de la PDE5.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la PDE5 es sildenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, vardenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, tadalafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de dos o más de los inhibidores de PDE5 anteriores.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol clorhidrato y el inhibidor de PDE5 es citrato de sildenafilo, vardenafilo clorhidrato, tadalafilo o una combinación de dos o más de los inhibidores de la PDE5 anteriores.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.

8. Un kit en el que:

(a) el kit comprende un envase que contiene principios activos que consisten en (i) un material de tramadol y (ii) un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5; o

(b) el kit consiste en un primer envase que contiene un material de tramadol y un segundo envase que contiene un

inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5.

9. Un kit que comprende uno o más envases, en el que cada envase contiene un material de tramadol, un inhibidor de fosfosdiesterasa (PDE) y un antagonista de opioides.

10. El kit de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el antagonista de opioides es naltrexona.

11. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el material de tramadol es tramadol o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de PDE es un inhibidor de la PDE5.

12. El kit de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la PDE5 es sildenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, vardenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, tadalafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de dos o más de los inhibidores de PDE5 anteriores.

13. El kit de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol clorhidrato y el inhibidor de PDE5 es citrato de sildenafilo, vardenafilo clorhidrato, tadalafilo o una combinación de dos o más de los inhibidores de la PDE5 anteriores.

14. El kit de acuerdo con la reivindicación 1-3, en la que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.

15. La composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en (i) uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5 y (ii) un material de tramadol para su uso en la reducción de la incidencia de un efecto secundario relacionado con la función sexual en un varón humano que toma un material de tramadol, en el que el efecto secundario se debe a la administración de un material de tramadol.

45 16. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el efecto secundario es disfunción eréctil, anorgasmia, hipoestesia peneana, disminución de la libido, disminución de la sensación orgásmica o una combinación de dos o más de los anteriores.

17. La composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el efecto secundario es disfunción eréctil.

50 18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en la que los principios activos consisten en (i) uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5 y (ii) un material de tramadol para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en un varón humano para el que el material de tramado es un tratamiento eficaz, en el que la enfermedad o afección se selecciona de dolor, micción frecuente, incontinencia urinaria, tos, bronquitis, resfriado común o eyaculación precoz.

19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más de un inhibidor de PDE3, PDE4 y PDE5, un material de tramadol y un antagonista opioide para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en un varón humano para el que el material de tramadol es un tratamiento eficaz, en el que la enfermedad o afección se selecciona de dolor, micción frecuente, incontinencia urinaria, tos, bronquitis, resfriado común o eyaculación precoz.

20. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en la que la enfermedad o la afección es dolor.

21. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en la que la enfermedad o la afección es eyaculación precoz.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el antagonista de opioides es 15 naltrexona.

23. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en la que el material de tramadol es tramadol o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo y el inhibidor de PDE es un inhibidor de la PDE5.

24. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el material de tramadol

es (±) cis-tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de la PDE5 es sildenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, vardenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, tadalafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de dos o más de los inhibidores de PDE5 anteriores.

25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol clorhidrato y el inhibidor de PDE5 es citrato de sildenafilo, vardenafilo clorhidrato, tadalafilo o una combinación de dos o más de los inhibidores de la PDE5 anteriores.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.

27. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y principios activos, en

la que los principios activos consisten en un material de tramadol y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) seleccionado de uno o más de un inhibidor de las fosfodiesterasas PDE3, PDE4 y PDE5, un antagonista opioide y un material de tramadol para su uso en el retardo de la eyaculación en un varón humano.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en la que el varón sufre eyaculación precoz.

29. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, en la que el material de 35 tramadol es tramadol o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 29, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 30, en la que el material de tramadol es (±) cis-tramadol clorhidrato.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en la que el antagonista de opioides es naltrexona.

33. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en la que el inhibidor de PDE es un inhibidor de la PDE5.

34. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 33, en la que el inhibidor de la PDE5 es

45 sildenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, vardenafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, tadalafilo o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo o una combinación de dos o más de los inhibidores de PDE5 anteriores.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 34, en la que el inhibidor de PDE5 es citrato de sildenafilo, vardenafilo clorhidrato, tadalafilo o una combinación de dos o más de los inhibidores de la PDE5 anteriores.

50 36. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, en la que el inhibidor de la PDE5 es citrato de sildenafilo.

Figura 1