Una composición inmunogénica que consiste en una proteína ORF-2 del circovirus porcino tipo 2 (PCV-2) yuno o más soportes aceptables en veterinaria para uso en la reducción de la infección concomitanteprovocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales,

bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos

Reducción de infecciones concomitantes en cerdos mediante el uso de antígeno PCV2

LISTADO DE SECUENCIAS

Esta solicitud contiene un listado de secuencias en formato papel y en formato legible por ordenador. El listado de secuencias es idéntico al incorporado en WO06/072065.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención:

La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria, en particular al campo de las enfermedades infecciosas. Además, la presente invención se refiere a un método para reducir infecciones concomitantes en cerdos causadas por patógenos que no son PCV-2.

Antecedentes

En 1996 se describió una nueva enfermedad emergente denominada "Síndrome Multisistémico de Emaciación Posdestete" (PMWS, del inglés "Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome") en referencia a varios casos observados en Canadá cinco años antes (Clark T. Pathology of the Postweaning Multisystemic Wasting Syndrome of Pigs. 1996 p. 22-5) . Se identificó el circovirus tipo 2 (PCV2) como un agente causante esencial de dicho síndrome. Desde entonces el PMWS ha sido observado en virtualmente todas las regiones del mundo que producen cerdos (Brunborg IM, Moldal T, Jonassen CM. J Virol Methods 2004 15 diciembre; 122 (2) : 171-8) . Los cerdos de 5 a 15 semanas de edad son los afectados más habitualmente (Allan G, McNeilly F. PMWS/PCVD: Diagnosis, Disease and Control: What do we know? 2006 16 Julio-2006 19 Julio; 2006; Allan GM, y col., Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2) : 165-8; Chae C. Vet J 2004 Julio; 168 (1) : 41-9) . Los síntomas clínicos incluyen un marcado aumento de la tasa de mortalidad, de emaciación, un crecimiento generalizado de linfonodos, síntomas respiratorios y, ocasionalmente, palidez, ictericia y diarrea (Chae C. Vet J 2005 Mayo; 169 (3) : 326-36; Segales J. y col. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2) : 151-8) . Estos síntomas clínicos no son observados todos al mismo tiempo en una misma piara de cerdos afectada por PMWS, pero parece que la expresión de síntomas clínicos está relacionada indirectamente a co-patógenos específicos de granja que atacan preferencialmente a diferentes sistemas de órganos (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1) : 31-42) . Investigaciones epidemiológicas han demostrado que el virus del síndrome respiratorio y reproductor porcino (PRRSV, del inglés "Porcine Reproductive and Respirator y Síndrome Virus") , el virus de gripe porcina (SIV, del inglés "Swine Influenza Virus") , el parvovirus porcino (PPV) , Haemophilus parasuis, Actinobacillus pleuropneumoniae (APP) , Streptococcus suis y Mycoplasma hyopneumoniae (Chae C. Vet J 2004 Julio; 168 (1) : 41-9) son observados muy habitualmente en combinación con el síndrome de la enfermedad.

Para la producción de PMWS se ha postulado la activación del sistema inmune como un evento fundamental (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1) : 31-42) . Aunque la inoculación experimental sólo con PCV2 únicamente produjo infecciones clínicamente asintomáticas y una evidencia histológica muy modesta de inflamación, la infección dual con PCV2 y PPV o PRRSV dio como resultado síntomas clínicos más severos, lesiones flagrantes e histológicas, una carga viral mayor de PCV2 y más dispersa en los tejidos afectados. Estos descubrimientos parecen estar provocados predominantemente por PCV2, ya que la infección con PRRSV o PPV por sí solos no produjo síntomas o lesiones clínicas comparables (Allan y col., J Comp Pathol 1999 Julio; 121 (1) : 1-11; Allan GM, y col., Arch Virol 2000; 145 (11) : 2421-9; Harms PA, y col., Vet Pathol 2001 Septiembre; 38 (5) : 528-39; Krakowka S, y col., Vet Pathol 2000 Mayo; 37 (3) : 254-63; Ostanello F, y col., Vet Microbiol 2005 1 Julio; 108 (3-4) : 179-86; Rovira A, y col., J Virol 2002 Abril; 76 (7) : 3232-9) . Adicionalmente, también podría lograrse un aumento similar de la severidad de la enfermedad en ausencia de otros agentes co-infectantes si los cerdos fueran inmunoestimulados con hemocianina de lapa californiana en adyuvante de Freund incompleto (KLH/ICFA) (Krakowka S. y col., Vet Pathol 2001 Enero; 38 (1) : 31-42) .

Los efectos de PCV2 en el sistema inmune del cerdo no se conocen completamente. Se ha publicado que las principales células diana de la replicación de PCV2 es el linaje de monocitos/macrófagos, así como otras células que presentan antígenos tales como las células dendríticas foliculares (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5) : 857-74) . Diversos estudios sugirieron que el PCV2 infecta células que se dividen, macrófagos y linfocitos B, induciendo la apoptosis de las células B, lo que produce daño en los tejidos linfoideos y da como resultado un agotamiento extensivo de linfocitos (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5) : 857-74) . En particular, los cerdos afectados de PMWS muestran infiltración histiocítica y agotamiento de linfocitos en centros de folículo y en zonas parafoliculares, síntomas asociados a la presencia de PCV2 (Segales J. y col. Vet Microbiol 2004 4 Febrero; 98 (2) : 151-8; Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5) : 857-74) . Estos hechos han llevado a algunos a sugerir que la infección de PCV2 podría causar inmunosupresión (Darwich L, y col., Arch Virol 2004 Mayo; 149 (5) : 857-74; Krakowka S, y col., Viral Immunol 2002; 15 (4) : 567-82) .

Estrategias para tratar las infecciones de PCV2, en particular de PMWS, basadas en una vacuna de ADN se describen en la Patente de EEUU Nº 6.703.023. En el documento WO 03/049703 se describe la producción de una vacuna quimérica viva, que comprende un esqueleto de PCV1 en el que un gen inmunogénico de una cepa patógena de PCV2 sustituye a un gen del esqueleto del PCV1. El documento WO99/18214 ha proporcionado varias cepas de PCV2 y procedimientos para la preparación de una vacuna muerta de PVC2. En el documento WO06/072065 se ha mostrado una vacuna de subunidades eficaz basada en la ORF-2. Cualquiera de dichas vacunas tiene el objetivo de ser usadas en la vacunación/tratamiento de cerdos contra PMWS.

El documento WO 2006/113372 A2 describe el uso médico de una vacuna de combinación que comprende al menos un antígeno de Helicobacter y al menos un antígeno de circovirus porcino y un vehículo o excipiente aceptable en veterinaria, para inducir una respuesta inmunológica contra una especie de Helicobacter y circovirus porcino.

No existen publicaciones acerca del impacto potencial de las infecciones del PCV2 sobre la incidencia de infecciones concomitantes provocadas por varios patógenos de cerdo relevantes. Particularmente, no hay nada publicado acerca del impacto potencial del PCV2 sobre patógenos específicos, tales como Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyorhinis, Pasteurella multocida, PRRSV, Salmonella spp., SIV o Strepococcus suis. Además, aunque se conozcan durante un breve tiempo diferentes vacunas de PCV2, su impacto en infecciones concomitantes diferentes a la de PCV2 en cerdos todavía se desconoce.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Perfil de viremia de PCV2. Se tomaron muestras de sangre de animales preseleccionados tratados con placebo (Figura 1A; n=110) y de animales vacunados (Figura 1B; n=110) a los tiempos indicados. En base a los resultados de PCR cuantitativos los animales se agruparon en clases de animales con cargas víricas subclínicas (104 –106 gE/mL) y con cargas víricas clínicas relevantes (> 106 gE/mL) . Las barras blancas representan la proporción de animales con cargas víricas subclínicas y las barras negras ilustran la proporción de animales con cargas víricas clínicas relevantes por día de muestreo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que la vacuna de PCV2 no solo no puede reducir el porcentaje de infecciones de PCV2 en cerdos o en piaras de cerdos, sino que tampoco puede reducir el porcentaje de infecciones concomitantes causadas por patógenos diferentes a circovirus, en particular diferentes a PCV2.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir las infecciones concomitantes en cerdos o en una piara de cerdos provocadas por uno o más patógenos diferentes al PCV2, que comprende la etapa de administrar a dicho (s) cerdo (s) una cantidad efectiva de antígeno de PCV2 o de una composición inmunogénica que comprende antígeno de PCV2.

La expresión "infecciones concomitantes" tal como se usa en... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que consiste en una proteína ORF-2 del circovirus porcino tipo 2 (PCV-2) y uno o más soportes aceptables en veterinaria para uso en la reducción de la infección concomitante provocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales, bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos.

2. La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uno o más soportes aceptables en veterinaria se selecciona del grupo que consiste en disolventes, medios dispersantes, recubrimientos, adyuvantes, agentes estabilizadores, diluyentes, conservantes, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes que demoran la adsorción.

3. La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno vírico.

4. La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por el virus del síndrome respiratorio y reproductor porcino (PRRS) .

5. La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno bacteriano.

6. La composición inmunogénica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyrhinis, Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella spp., Strepococcus suis.

7. Proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad de antígeno, para la reducción de la infección concomitante provocada por PCV-2 y uno o más patógenos virales, bacterianos y/o fúngicos diferentes al PCV2 en cerdos.

8. La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno vírico.

9. La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por el virus del PRRS.

10. La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por un patógeno bacteriano.

11. La proteína ORF-2 del PCV-2 en calidad del antígeno para uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque la infección concomitante está provocada por Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis, Mycoplasma hyrhinis, Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella spp., Strepococcus suis.

Figura 1A:

Figura 1B: