Método para la prevención y tratamiento de daños internos inducidos por la radiación en un mamífero,

comprendiendodicho método:

administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticacomprendiendo al menos uno de γ-tocotrienol, succinato de α-tocoferol, y succinato de γ-tocotrienol.

Protección contra la radiación mediante gamma tocotrienol, succinato de alfa-tocoferol o succinato de gamma-tocoferol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de uso de compuestos de tocotrienol y tocoferol como radioprotectores para la prevención y tratamiento de lesiones internas inducidas por radiación y mortalidad en mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La radiación ionizante es una radicación electromagnética o particulada capaz de producir pares de iones por interacción con materia. La radiación ionizante típica incluye rayos X, rayos gamma, partículas alfa, partículas beta (electrones) , neutrones, y núcleos cargados. En los seres humanos, los riesgos excesivos inducidos por radiación van desde mortalidad a corto plazo (cuando la exposición es a dosis letales de radiación) hasta patologías a largo plazo incluyendo carcinogénesis (cuando la exposición es a niveles de radiación bajos durante un largo periodo de tiempo) . La exposición a radiación ionizante dañina o letal puede ocurrir por una variedad de vías, tal como en la radiología terapéutica, accidentes de central de energía nuclear, disposición de materiales de residuos nucleares, exploraciones del espacio externo por astronautas, y el potencial uso de armas nucleares por terroristas o naciones beligerantes. Le exposición a muchas de estas situaciones son previsibles, y por lo tanto, las modalidades de prevención tienen un papel importante en la protección contra la radiación. Por ejemplo, la dosis de radiación que se utiliza para matar tejido tumoral en una radioterapia de cáncer está limitada ahora por la posible mortalidad de tejido normal asociada a dosis más altas. Las consecuencias de estas exposiciones dependen del grado de exposición a la radiación y puede variar desde la ausencia de cualquier efecto inmediato discernible hasta la mortalidad a largo y a corto plazo. Aunque no hayan efectos inmediatos discernibles o a corto plazo en casos de exposiciones a bajo nivel, los efectos se pueden expresar como patologías de aparición tardía como cáncer.

A pesar de que se ha llevado a cabo una investigación extensiva por ambos, a nivel del gobierno y del sector privado, sólo un reducido número de fármacos ha sido identificado como eficaz en la prevención de daños por radiación. Estos fármacos, no obstante, tienen todos efectos secundarios indeseables que han evitado su uso en seres humanos. De esta forma, todavía hay una necesidad de una composición que se pruebe como eficaz y segura en la prevención y tratamiento de daños por radiación en seres humanos.

En los últimos años, se ha reconocido que la presencia de radicales libres puede causar daños severos al cuerpo humano, dado que los radicales libres reaccionan con componentes celulares importantes, tales como ADN o la membrana celular, para disminuir o perjudicar funciones celulares fundamentales. Por ejemplo, están implicados radicales libres de oxígeno en muchas enfermedades incluyendo enfermedades neurodegenerativas (ELA, Parkinson, Alzheimer) , cataractogénesis, aterosclerosis, diabetes mellitus, lesión de isquemia reperfusión, kwashiorkor, y determinadas toxicidades, por mencionar sólo algunos.

Los radicales libres pueden ser neutralizados por antioxidantes. Uno de los antioxidantes proporcionados nutricionalmente es la vitamina E (a-tocoferol) , una sustancia lipofílica oleaginosa que puede interrumpir o prevenir la propagación de radicales libres en sistemas biológicos. Dado que el daño por radiación está mediado por radicales libres inducidos por radiación, se ha usado la vitamina E para la protección de lesiones inducidas por radiación.

Por ejemplo, Weber y colaboradores [Free Radical Biology & Medicine, 22:761-769, (1997 ) ] investigó la eficacia de tocoferoles y tocotrienoles aplicados tópicamente en la protección de piel murina de daño oxidante inducido por irradiación UV. En particular, una fracción de aceite de palma rica en tocotrienol (TRF) se aplicó a piel de ratón y el contenido de antioxidantes (es decir, a y y tocoferol al igual que a y y tocotrienol) se midió antes y después de la exposición a la luz ultravioleta. Weber descubrió que la aplicación previa del TRF a la piel de ratón dio como resultado la conservación de la vitamina E en la piel [Weber y colaboradores., supra, (1997) ].

El documento de patente estadounidense n.° 5, 376, 361 también describe un método para la prevención y/o tratamiento de daños en la piel inducidos por la radiación. El método comprende la aplicación tópica de un tocotrienol o una preparación de vitamina E enriquecida con tocotrienol en la piel. No obstante, la vitamina E es menos eficaz como radioprotector cuando se usa internamente.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

de una composición farmacéutica comprendiendo al menos uno de y-tocotrienol, succinato de a-tocoferol, y succinato de ytocotrienol. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para evitar en un mamífero daños internos inducidos por radiación, tales como la supresión del sistema hematopoyético, por administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de y-tocotrienol, succinato de a-tocoferol, y succinato de y-tocotrienol.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para tratar a un mamífero que padece daños inducidos por radiación administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de y-tocotrienol, succinato de a-tocoferol, y succinato de y-tocotrienol.

En una forma de realización, el y-tocotrienol se inyecta a un mamífero subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, o por vía intravascular para prevenir o tratar daños inducidos por radiación.

En otra forma de realización, succinato de a-tocoferol, y succinato de y-tocotrienol o ambos se dan por administración oral a un mamífero para prevenir o tratar daños inducidos por radiación. El succinato de a-tocoferol, y succinato de ytocotrienol o ambos también pueden ser inyectados subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, o por vía intravascular a un mamífero.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 es una comparación de estructuras químicas entre y-tocotrienol y a-tocoferol. La cadena lateral de ytocotrienol es insaturada y su anillo de fenilo tiene un grupo metilo adicional. La figura 2 muestra radioprotección por y-tocotrienol en dos experimentos diferentes. En el experimento 1, hubo una supervivencia del 100% en la exposición a 10.5 Gy tras la inyección de y-tocotrienol mientras sólo un 12.5% de controles sobrevivieron. En el experimento 2, hubo un 75% de supervivencia en animales tratados con y-tocotrienol y ninguno de los controles sobrevivieron. La figura 3 es una comparación de las eficacias de protección de supervivencia de y-tocotrienol con la de atocoferol, un análogo de y-tocotrienol está a 10.5 Gy con 0.6 Gy por minuto. En dos experimentos, el y-tocotrienol proporcionó 100% y 75% de protección de supervivencia de radiación, mientras que el a-tocoferol sólo proporcionó 75 y 50% respectivamente en estos dos experimentos. La figura 4 es una comparación de eficacias de y-tocotrienol y a-tocoferol con dosis de radiación más alta de 11 Gy. Con esta alta dosis de radiación incluso el a-tocoferol no fue eficaz, mientras que con y-tocotrienol sobrevivieron el 40% de los animales. La figura 5 muestra las eficacias de y-tocotrienol y a-tocoferol en la prevención de pérdida de peso tras la irradiación. A los ratones se les dio a-tocoferol o tocotrienol s.c. y se irradiaron a 10.5 Gy con 0.6 Gy por minuto. La figura 6 muestra el efecto de protección de succinato de a-tocoferol administrado por vía oral. La supervivencia de ratones irradiados tratados con 400 y 800 mg/kg, p.o., de tocotrienol 24 horas antes de la exposición a radiación 9, 9.5 y 10 Gy cobalt-60, con 0.6 Gy por minuto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El objetivo principal de la presente invención es proporcionar métodos para la prevención de un mamífero que está en riesgo de mortalidad inducida por radiación. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un tratamiento de daños internos inducidos por radiación para un mamífero. El tercer objetivo de la presente invención es usar compuestos de tocotrienol para el fin específico de minimización de los efectos secundarios de la exposición a la radiación en el tejido no canceroso durante la radioterapia para el tratamiento de cáncer. Los efectos secundarios... [Seguir leyendo]

1. Método para la prevención y tratamiento de daños internos inducidos por la radiación en un mamífero, comprendiendo dicho método:

administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica comprendiendo al menos uno de y-tocotrienol, succinato de a-tocoferol, y succinato de y-tocotrienol.

2. Método según la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Método según la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica comprende y-tocotrienol.

4. Método según la reivindicación 3, donde dicha composición farmacéutica es administrada subcutáneamente.

5. Método según la reivindicación 3, donde dicha composición farmacéutica es administrada intramuscularmente.

6. Método según la reivindicación 3, donde dicha composición farmacéutica es administrada intraperitonealmente.

7. Método según la reivindicación 3, donde dicha composición farmacéutica se administra por vía intravascular.

8. Método según la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica comprende succinato de a-tocoferol.

9. Método según la reivindicación 8, donde dicha composición farmacéutica es administrada por vía oral.

10. Método según la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica comprende succinato de y-tocotrienol.

11. Método según la reivindicación 10, donde dicha composición farmacéutica es administrada por vía oral.

12. Método según la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica comprende succinato de a-tocoferol, y succinato de y-tocotrienol.

13. Método según la reivindicación 12, donde dicha composición farmacéutica es administrada por vía oral.

14. Método según la reivindicación 12, donde dicha composición farmacéutica es administrada subcutáneamente.

15. Método según la reivindicación 12, donde dicha composición farmacéutica es administrada intramuscularmente.

16. Método según la reivindicación 12, donde dicha composición farmacéutica es administrada intraperitonealmente.

17. Método según la reivindicación 12, donde dicha composición farmacéutica se administra por vía intravascular.

18. Método según la reivindicación 1, donde dicho daño interno inducido por radiación está provocado por supresión inducida de radiación del sistema hematopoyético.

19. Composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de daño interno inducido por radiación en un mamífero, comprendiendo:

al menos uno de succinato de a-tocoferol y succinato de y-tocotrienol; y un portador farmacéuticamente aceptable,

donde dicha composición farmacéutica se formula para administración oral.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente de solubilización.

21. Método para minimizar un efecto secundario de exposición a radiación en tejido no canceroso durante la radioterapia para tratamientos del cáncer comprendiendo:

administración a un sujeto con la necesidad de tal tratamiento de una composición farmacéutica comprendiente al menos uno de gamma tocotrienol, succinato de alfa tocoferol o succinato de gamma tocoferol. 9

22. Método según la reivindicación 21, donde dicho efecto secundario es la supresión del sistema hematopoyético inducida por la radiación.