Productos radiofarmacéuticos.

Un producto de agente generador de imágenes que comprende una composición radiofarmacéutica suministrada en un contenedor sellado,

en el que:

(i) dicha composición radiofarmacéutica comprende un radioisótopo adecuado para generar imágenes médicas proporcionado en un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para administración a mamíferos:

(ii) dicho contenedor sellado se proporciona con un cierre adecuado para puncionar con una aguja hipodérmica al tiempo que mantiene la integridad del sello, y dicho cierre está recubierto en la (s) superficie (s) que están en contacto con el contenido del contenedor con un recubrimiento que comprende copolímero de etileno-tetrafluoroetileno (ETFE) .

Productos radiofármacéuticos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas en contenedores sellados, en los que el cierre del contenedor tiene un recubrimiento de EFTE (copolímero de etilentetrafluoroetileno) .

Antecedentes de la invención Se sabe proporcionar composiciones radiofarmacéuticas en contenedores sellados que están equipados con cierres de grado farmacéutico, de modo que se permite la extracción del contenedor de una o más dosis para administrar al paciente.

Comercialmente se dispone de una enorme variedad de cierres de grado farmacéutico en un amplio abanico de materiales, formas y tamaños, junto con recubrimientos opcionales que comprenden una serie de materiales (Hencken & Petersen, Pharm. Ind., 65 (9a) , 966-976 (2003) ]. Por tanto, la selección de una clase o tipo concreto de cierres con las características óptimas de un tipo de producto dado no es sencilla.

El documento US6162648 proporciona un procedimiento de purificación del radioisótopo 111In para uso radiofarmacéutico. El documento US6162648 enseña (Columna 2) que, cuando se usa un vial sellado con cierre para el 111In, es beneficioso un tapón de caucho recubierto con PTFE (politetrafluoroetileno) sobre las superficies que entran en contacto con la solución. Se dice que el recubrimiento previene la salida de impurezas del caucho del tapón hacia la solución radioactiva. Los tapones preferidos del documento US 6162648 están hechos de caucho de vinilbutilo con al recubrimiento preferentemente de la marca de Teflon™ de PTFE.

El documento WO 2006/026603 divulga mejores contenedores para generadores de radioisótopos, especialmente generadores radiofarmacéuticos para el radioisótopo emisor de positrones 82Rb. Se describe un sello para tapón con borde ondulado mejorado, que está hecho de un material resistente o tolerante a la radiación y que pueden aguantar la presión sin inflarse. Se estudió una serie de materiales para tapón sin recubrir para la idoneidad, especialmente con respecto a la resistencia a dosis de radiación comparables a las que prevalecen durante la vida en activo del generador. Se han identificado como preferidos tres materiales de tapón elastomérico sin recubrir: 4588/40 isopreno/clorobutilo; 6720 bromobutilo y 140/0 clorobutilo. Se dijo que el material de tapón más preferido era 4588/40 isopreno/clorobutilo.

La ficha técnica de los tapones recubiertos Flurotec™ (formulación D21) de Daikyo Seiko, Flurotec™es una marca de ETFE de Daikyo, enumera varias ventajas para el cierre de película resina de flúor laminada:

(i) una barrera eficaz a la interacción fármaco-cierre, que evita el deterioro del producto farmacológico y, por tanto, potencia la estabilidad, mantiene la potencia y amplía el periodo de caducidad. Aplicable a fármacos envasados a un pH muy bajo o muy alto;

(ii) elimina las partículas endógenas de los tapones de caucho;

(iii) resistencia excelente a la adsorción de fármaco por el cierre, por tanto compatible con dosis bajas y volúmenes bajos de fármacos;

(iv) el recubrimiento laminado proporciona una lubricidad excelente, elimina la adhesividad al cierre o problemas de formación de grumos durante la fabricación del lote y elimina la necesidad de tratamientos de silicona del cierre.

El catálogo de Daikyo Seiko sugiere que los cierres son útiles para las preparaciones liofilizadas, preparaciones en polvo, preparaciones líquidas y preparaciones para transfusión. El catálogo indica que los cierres no deben quedar expuestos a luz solar directa o ratos ultravioleta intensos y se suministran de forma no estéril (es decir, para las aplicaciones farmacéuticas se deben esterilizar antes de usar) . Tanto la hoja de información técnica como el catálogo no dicen nada sobre aplicaciones radiofarmacéuticas y/o si los cierres son radiorresistentes (es decir, pueden aguantar dosis de radiación) .

La presente invención

La presente invención proporciona composiciones contenedores de productos radiofarmacéuticos en contenedores sellados, en los que el cierre del contenedor tiene un recubrimiento de EFTE (copolímero de etilenotetrafluoroetileno) . Se ha descubierto que la selección de estos cierres del amplio abanico de cierres de calidad farmacéutica disponibles tiene ventajas concretas para preparaciones radiofarmacéuticas.

Los radiofarmacéuticos normalmente están presentes a concentraciones químicas extremadamente bajas (normalmente micromolares, nanomolares o menores) . Por tanto, el contenido químico es muy inferior incluso a la formulación de fármaco más baja. En consecuencia, incluso niveles bajos de pérdida de impurezas (p. ej., iones metálicos o compuestos orgánicos) del cierre, pueden tener un efecto significativo sobre la pureza radioquímica. Esto podría producirse porque, por ejemplo, iones metálicos no radioactivos que han salido desplazan el radiometal de los complejos de radiometal y, por tanto, aumentan los niveles de impureza del radiometal libre. Dichos radiometales libres podrían generar otras impurezas radiactivas al experimentar, por ejemplo, reacciones redox o formar complejos con otros ligandos disponibles. De forma similar, la entrada de pequeños niveles de oxígeno en el gas puede tener un efecto desproporcionadamente grande debido a las concentraciones químicas extremadamente bajas del radiofarmacéutico presente. Se ha demostrado que los contenedores sellados con cierres recubiertos con ETFE de la presente invención son particularmente adecuados para radiofarmacéuticos. La presente invención también muestra que los contenedores de la invención son también ventajosos para usar con kits para la preparación de radiofarmacéuticos, en particular los que tienen precursores liofilizados.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un producto de agente generador de imágenes que comprende una composición radiofarmacéutica suministrada en un contenedor sellado, en el que:

(i) dicha composición radiofarmacéutica comprende un radioisótopo adecuado para imágenes médicas proporcionado en un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para administración a mamíferos:

(ii) dicho contenedor sellado se proporciona con un cierre adecuado para puncionar con una aguja hipodérmica al tiempo que mantiene la integridad del sello, y dicho cierre está recubierto en la (s) superficie (s) que están en contacto con el contenido del contenedor con un recubrimiento que comprende copolímero de etileno-tetrafluoroetileno (ETFE) .

El término "radiofarmacéutico" tiene su significado convencional, es decir un producto farmacéutico o compuesto radioactivos en una forma adecuada para administrar al cuerpo de mamífero, especialmente de ser humano. Los radiofarmacéuticos se usan para imágenes diagnósticas o radioterapia. Los radiofarmacéuticos de la presente invención se usan, preferentemente, para pruebas diagnósticas.

Los contenedores sellados de la presente invención son contenedores de calidad farmacéutica adecuados para el almacenamiento y envío de radiofarmacéuticos al tiempo que se mantiene la integridad estéril. Dichos contenedores pueden contener una o múltiples dosis para el paciente de la composición radiofarmacéutica. Contenedores de múltiples dosis preferidos comprenden un solo vial principal (p. ej., de un volumen de 10 a 30 cm3) que contiene varias dosis para el paciente, de modo que se pueden extraer dosis únicas para el paciente con jeringuillas de calidad clínica a varios intervalos de tiempo durante la vida viable de la preparación para adaptarse a la situación clínica. Uno de estos contenedores preferidos es un vial de calidad farmacéutica. El vial está hecho adecuadamente de material de calidad farmacéutica, normalmente vidrio o plástico, preferentemente vidrio. El vidrio del contenedor puede estar recubierto opcionalmente para suprimir los materiales lixiviables del vidrio, como se conoce en la técnica. Uno de estos recubrimientos preferidos es sílice (SiO2) . Los viales de vidrio de calidad farmacéutica que están recubiertos con sílice de pureza alta están comercialmente disponibles en Schott Glaswerke AG, y otros suministradores.

Las composiciones radiofarmacéuticas de la presente invención están en forma estéril para administración a mamíferos, especialmente a seres humanos. Por tanto, las composiciones se pueden preparar en condiciones asépticas de fabricación, para dar el producto estéril deseado. Las composiciones radiofarmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Un producto de agente generador de imágenes que comprende una composición radiofarmacéutica suministrada en un contenedor sellado, en el que:

(i) dicha composición radiofarmacéutica comprende un radioisótopo adecuado para generar imágenes médicas proporcionado en un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para administración a mamíferos:

(ii) dicho contenedor sellado se proporciona con un cierre adecuado para puncionar con una aguja hipodérmica al tiempo que mantiene la integridad del sello, y dicho cierre está recubierto en la (s) superficie (s) que están en contacto con el contenido del contenedor con un recubrimiento que comprende copolímero de etileno-tetrafluoroetileno (ETFE) .

2. El producto de agente generador de imágenes de la reivindicación 1, en el que el recubrimiento está laminado en el cierre.

3. El producto de agente generador de imágenes de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el recubrimiento cubre todas las superficies del cierre excepto aquéllas que forman el área de sellado con el contenedor.

4. El producto de agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recubrimiento es el recubrimiento de ETFE modificado Flurotec™ .

5. El producto de agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cierre está hecho de goma de butilo clorado.

6. El producto de agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el radioisótopo adecuado para la imagen médica se escoge de:

(i) un ion metálico radiactivo;

(ii) un halógeno radiactivo emisor de rayos gamma;

(iii) un no metal radiactivo emisor de positrones.

7. El producto de agente generador de imágenes de la reivindicación 6, en el que:

(i) cuando el radioisótopo es un ion metálico radioactivo, se escoge de 99mTc, 111In, 64Cu, 67Cu, 67Ga o 68Ga;

(ii) cuando el radioisótopo es un halógeno radiactivo emisor de rayos gamma, es 123I;

(iii) cuando el radioisótopo es un no metal radiactivo emisor de positrones, se escoge de 18F, 11C, 13N o 124I.

8. El producto de agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el radiofarmacéutico comprende el complejo 99mTc de tetrofosmina.

9. Un kit para la preparación del producto del agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende el contenedor sellado con el cierre, como se define en las reivindicaciones 1 a 5, habiendo proporcionado en su interior un precursor no radiactivo adecuado para la preparación de la composición radiofarmacéutica como se ha definido en las reivindicaciones 1 y 6 a 8, en el que dicho precursor comprende un sustituyente reactivo (XR) capaz de reaccionar con un suministro del radioisótopo de las reivindicaciones 1, 6 o 7, para dar dicha composición radiofarmacéutica.

10. El kit de la reivindicación 9, en el que XR comprende:

(i) un ligando sintético capaz de formar un complejo con un ion metálico radiactivo;

(ii) un derivado organometálico, tal como trialquilestannano o trialquilsilano;

(iii) un haluro de alquilo, tosilato de alquilo o mesilato de alquilo para sustitución nucleofílica;

(iv) un derivado que contiene un anillo aromático activado frente a la sustitución nucleofílica o electrofílica;

(v) un derivado que contiene un grupo funcional que sufre alquilación fácil;

(vi) un derivado que alquila compuestos que contienen tiol para dar un producto que contiene tioéter;

(vii) un derivado que sufre condensación con un aldehído o una cetona;

(viii) un derivado que está acilado por un grupo de éster activo.

11. El kit de la reivindicación 10, en el que el precursor es un ligando sintético capaz de formar un complejo con un ion metálico radiactivo y dicho ligando comprende tetrofosmina.

12. Un procedimiento de preparación del producto del agente generador de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la reacción de:

(i) el precursor, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11; con

(ii) un suministro del radioisótopo de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 o 7;

en el contenedor sellado de las reivindicaciones 1 a 5 o en un vaso de reacción aparte, seguido de transferencia del producto de reacción al contenedor sellado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el radioisótopo es un emisor de positrones, y la reacción y/o la 5 transferencia del producto de reacción se lleva a cabo usando un aparato sintetizador automático.

14. Uso del cierre como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para sellar contenedores que comprenden:

(i) la composición radiofarmacéutica como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; o

(ii) el kit de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que el radioisótopo de la composición radiofarmacéutica es un emisor de positrones, el contenedor forma parte de un aparato sintetizador automático.