PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE EPOXITRIAZOL Y COMPUESTO INTERMEDIO PARA EL MISMO.

Procedimiento para producir un derivado de epoxitriazol y compuesto intermedio para el mismo. Campo técnico La presente invención se refiere a métodos de producción de compuestos intermedios, en particular de derivados de epoxitriazol, para compuestos de triazol útiles como agentes antifúngicos. Antecedentes de la invención El derivado de epoxitriazol representado por la fórmula (VI) E03730869 21-11-2011 (en lo sucesivo denominado también derivado de epoxitriazol (VI)) es un compuesto intermedio sintético útil para agentes antifúngicos, tales como los compuestos de triazol descritos en los documentos JP-A-4-356471, JP-A- 230038 (equivalente a US 5.405.861) y similares. Los métodos de producción del derivado de epoxitriazol (VI) se han descrito, por ejemplo, en el Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Jpn.), Vol. 67, 1427-1433 (1994), Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 43(3), 432-440 (1995), y similares. De acuerdo con estos métodos, como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, la epoxidación de un compuesto de fórmula (VII) (en lo sucesivo denominado también compuesto (VII)) en el que el grupo hidroxilo está protegido mediante un grupo protector, tal como el grupo tetrahidropiranilo y similares, se lleva a cabo usando haluro de trimetiloxosulfonio. El compuesto (VII) usado como un material de partida en métodos convencionales, se puede producir protegiendo el grupo hidroxilo de un compuesto, en el que el grupo tetrahidropiranilo de la fórmula (VII) se ha sustituido por el grupo hidroxilo (denominado también un compuesto desprotegido del compuesto (VII)), con el grupo tetrahidropiranilo. Sin embargo, la introducción de un grupo protector es poco rentable porque requiere una cantidad equimolar del derivado de tetrahidropiranilo con respecto al compuesto desprotegido del compuesto (VII), y similares. Además, la introducción del grupo protector necesita una etapa de desprotección, aumentando así el número de etapas y similares. Además, la introducción del grupo protector conduce a la ineficacia. Por lo tanto, este método es desventajoso industrialmente. Además, de acuerdo con los métodos convencionales, se producen como subproductos aproximadamente 20% de estereoisómeros, que están en una relación de diastereoisómeros, y no se pueden usar como un producto intermedio para un compuesto de triazol que es un agente antifúgnico. El derivado de -hidroxicetona, que es un compuesto desprotegido del compuesto (VII), es químicamente inestable, y se ha 2   considerado que la epoxidación mencionada antes sin protección del grupo hidroxilo, es difícil. Por lo tanto un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la producción económica y eficaz del derivado de epoxitriazol (V) que se menciona a continuación, tal como el derivado de epoxitriazol (VI) y similares, o un compuesto intermedio del mismo, con alta calidad por un medio industrial. Descripción de la invención Como resultado de los estudios intensivos hechos por los autores de la presente invención, han encontrado que la epoxidación mencionada antes procede inesperadamente incluso sin proteger el compuesto desprotegido del compuesto (VII), lo cual se esperaba que fuera difícil. Además, han encontrado que la diastereoselectividad se puede mejorar espectacularmente, lo cual produce la realización de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. 1. Un método de producción de un compuesto de fórmula (II) en la que Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 12 átomos de carbono (en lo sucesivo denominado también compuesto (II)), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que cada símbolo es como se ha definido antes (en lo sucesivo denominado también compuesto (I)) con una sal de trimetiloxosulfonio o una sal de trimetilsulfonio en presencia de una base. 2. El método de producción mencionado en 1, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 3. El método de producción mencionado en 2, en el que R es un grupo metilo. 4. Un método de producción de un compuesto de fórmula (III) en la que cada símbolo es como se ha definido antes (en lo sucesivo denominado también compuesto (III)), o una de sus sales, que comprende: producir un compuesto (II) de acuerdo con el método mencionado en 1; y hacer reaccionar el compuesto (II) con 1,2,4-triazol en presencia de una base. 3 E03730869 21-11-2011   5. El método de producción mencionado en 4, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 6. El método de producción mencionado en 5, en el que R es un grupo metilo. 7. Un método de producción de un compuesto de fórmula (IV) en la que X es un grupo saliente, y los otros símbolos son como se han definido antes (en lo sucesivo denominado también compuesto (IV)), que comprende: producir un compuesto (II) de acuerdo con el método mencionado en 1; y convertir el compuesto (II) en el compuesto (IV). 8. El método de producción mencionado en 7, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 9. El método de producción mencionado en 8, en el que R es un grupo metilo. 10. Un método de producción de un derivado de epoxitriazol de fórmula (V) en la que cada símbolo es como se ha definido antes (en lo sucesivo denominado también derivado de epoxitriazol (V)), o una de sus sales, que comprende: producir un compuesto (IV) de acuerdo con el método mencionado en 7; y hacer reaccionar el compuesto (IV) con 1,2,4-triazol en presencia de una base. 11. El método de producción mencionado en 10, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 12. El método de producción mencionado en 11, en el que R es un grupo metilo. 13. El método de producción de cualquiera de los mencionados en 3, 6, 9 y 12 en el que el compuesto de fórmula (I) es la (2R)-2,4-difluoro-2-hidroxipropiofenona que se puede obtener por desprotección de la (2R)-2-(1-etoxietoxi)-1- (2,4-difluorofenil)-1-propanona. 14. (2R)-2,5-Difluoro-2-hidroxipropiofenona 15. (2R,3R)-3-(2,5-Difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol. 16. (2R,3R)-3-(2,5-Difluorofenil)-3,4-epoxi-2-metanosulfoniloxibutano. Realización para llevar a cabo la invención La presente invención se explica con detalle a continuación. La definición de cada símbolo se explica a continuación. El alquilo en la presente invención es lineal cuando no lleva un prefijo (p. ej., iso, neo, sec-, terc- y similares). Cuando pone sencillamente, por ejemplo, propilo significa propilo lineal. 4 E03730869 21-11-2011   El átomo de halógeno del grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo se ilustra por átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo y similares, dando preferencia al átomo de flúor. El grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo se ilustra mediante el grupo fenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 3- clorofenilo, grupo 4-clorofenilo, grupo 4-bromofenilo, grupo 4-yodofenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2,4difluorofenilo, grupo 2,5-difluorofenilo, grupo 3,4-difluorofenilo, grupo 3,5-difluorofenilo, grupo 2,6-difluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 3,5-diclorofenilo, grupo 2,6-diclorofenilo, grupo 2,4-dibromofenilo, grupo 2,4,6-trifluorofenilo, grupo 2-trifluorometilfenilo, grupo 3-trifluororaetilfenilo, grupo 4trifluorometilfenilo y similares, dando preferencia al grupo 2,4-difluorofenilo o grupo 2,5-difluorofenilo. El grupo alquilo inferior significa grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares, dando preferencia al metilo. La sal de trimetiloxosulfonio se ilustra mediante el cloruro de trimetiloxosulfonio, bromuro de trimetiloxosulfonio, yoduro de trimetiloxosulfonio, metilsulfato de trimetiloxosulfonio y similares. Por su facilidad de disponibilidad son preferibles el bromuro de trimetiloxosulfonio y el yoduro de trimetiloxosulfonio. Los ejemplos de sal de trimetilsulfonio incluyen cloruro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfonio, yoduro de trimetilsulfonio, metilsulfato de trimetilsulfonio... [Seguir leyendo]

1.- Un método de producción de un compuesto de fórmula (II) en la que Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que cada símbolo es como se ha definido antes, con una sal de trimetiloxosulfonio o una sal de trimetilsulfonio en presencia de una base. 2.- El método de producción de la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 3.- El método de producción de la reivindicación 2, en el que R es un grupo metilo. 4.- Un método de producción de un compuesto de fórmula (III) en la que Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o una de sus sales, que comprende: producir un compuesto de fórmula (II) en la que cada símbolo es como se ha definido antes, de acuerdo con el método de la reivindicación 1; y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con 1,2,4-triazol en presencia de una base. 5.- El método de producción de la reivindicación 4, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 6.- El método de producción de la reivindicación 5, en el que R es un grupo metilo. 16 E03730869 21-11-2011   7.- Un método de producción de un compuesto de fórmula (IV) en la que que comprende: Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y X es un grupo saliente, producir un compuesto de fórmula (II) en la que cada símbolo es como se ha definido antes, de acuerdo con el método de la reivindicación 1; y convertir dicho compuesto de fórmula (II) en dicho compuesto de fórmula (IV). 8.- El método de producción de la reivindicación 7, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 9.- El método de producción de la reivindicación 8, en el que R es un grupo metilo. 10.- Un método de producción de un derivado de epoxitriazol de fórmula (V) en la que Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo trifluorometilo, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o una de sus sales, que comprende: producir un compuesto de fórmula (IV) en el que X es un grupo saliente, y los otros símbolos son como se han definido antes, de acuerdo con el método de la reivindicación 7; y hacer reaccionar dicho compuesto (IV) con 1,2,4-triazol en presencia de una base. E03730869 21-11-2011 11.- El método de producción de la reivindicación 10, en el que Ar es un grupo seleccionado del grupo que 17   consiste en un grupo 2,4-difluorofenilo y un grupo 2,5-difluorofenilo. 12.- El método de producción de la reivindicación 11, en el que R es un grupo metilo. 13.- El método de producción de cualquiera de las reivindicaciones 3, 6, 9 y 12, en el que el compuesto de fórmula (I) es la (2R)-2,4-difluoro-2-hidroxipropiofenona que se puede obtener por desprotección de la (2R)-2-(1etoxietoxi)-1-(2,4-difluorofenil)-1-propanona. 14.- (2R)-2,5-Difluoro-2-hidroxipropiofenona 15.- (2R,3R)-3-(2,5-Difluorofenil)-3,4-epoxi-2-butanol. 16.- (2R,3R)-3-(2,5-Difluorofenil)-3,4-epoxi-2-metanosulfoniloxibutano. 18 E03730869 21-11-2011