Un método para producir solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

que comprendepermitir que un compuesto representado por una fórmula (I)

[en la fórmula, Lv representa 1H-imidazol-1-ilo] y (R)-quinuclidin-3-ol experimentan condensación.

Proceso para producir solifenacina o su sal

5 Campo técnico

Esta invención se refiere a un nuevo método para producir solifenacina, o una sal de la misma, que es útil como una medicina, particularmente un antagonista del receptor M3 de muscarina, más ilustrativamente un agente terapéutico y/o un agente preventivo, por ejemplo un agente terapéutico o similar para una enfermedad de los órganos urinarios tales como poliuria, incontinencia urinaria o similares, además de vejiga hiperactiva.

Antecedentes técnicos

El nombre químico de la solifenacina es (3R) -quinuclidin-3-il éster del ácido (1S) -1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin15 2-carboxílico, y tiene la siguiente estructura química.

La solifenacina, o una sal de la misma, es un compuesto conocido como antagonista del receptor M3 de muscarina (Referencia de Patente 1, Referencia que no es patente 1, Referencia que no es patente 2, Referencia que no es patente 3) y está en el mercado como un agente terapéutico para poliuria e incontinencia urinaria, además de vejiga hiperactiva. Además, también se ha informado de su utilidad para cistitis intestinal (Referencia de Patente 2) , alivio de tensión del músculo ciliar (Referencia de Patente 3) , síndrome de intestino irritable (Referencia que no es Patente 4) y similares.

Respecto a solifenacina, o una sal de la misma, se conocen específicamente el siguiente método de producción X y método de producción Y (Referencia de Patente 1)

(a) Método de producción X 30

(b) Método de producción Y

Además, el siguiente método de producción se conoce como un método para producir compuestos que tienen estructuras similares, pero que no hay un caso en el que este método de producción se aplique a la producción de solifenacina (Referencia de Patente 4) .

(c) Método de producción Z

[En la fórmula Alq representa metilo o etilo].

Referencia de Patente 1: Publicación Internacional WO 96/20194 Referencia de Patente 2: Publicación Internacional WO 2003/6019

Referencia de Patente 3: JP-A-2002-104968 Referencia de Patente 4: JP-A-2003-267977 Referencia que no es Patente 1: Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs, 2000, vol. 2, Nº 3, pág. 321 -325 Referencia que no es Patente 2: Drugs of the Future, 1999, vol. 24, Nº 8, pág. 871 -874

Referencia que no es Patente 3: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2002, vol. 366, Nº 2, pág. 97-103 Referencia que no es Patente 4: Japanese Journal of Pharmacology, 2001, vol. 86, Nº 3, pág. 281 -288

Descripción de la invención

Problemas que la invención debe resolver

Sin embargo, como se describe posteriormente, había diversos problemas respecto al método de producción X y el método de producción Y de solifenacina, o una sal de la misma, de manera que la preocupación se había dirigido 30 hacia el desarrollo de un método para producir solifenacina, o una sal de la misma, , que sea más eficaz desde el punto de vista de producción industrial.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos sobre un nuevo método para producir solifenacina, o una sal de la misma, y encontraron como resultado que la solifenacina, o una sal de la misma, puede producirse eficazmente por el método de producción mostrado a continuación, dando como resultado de esta manera la consecución de la invención.

Es decir, de acuerdo con la invención, se proporciona un nuevo método para producir solifenacina, o una sal de la misma, mostrado a continuación.

Dicho método comprende permitir que un compuesto representado por una fórmula (I)

[en la fórmula, Lv representa 1H-imidazol-1-ilo] y (R) -quinuclidin-3-ol experimenten condensación.

Efecto de la invención

(1) Método de producción 1

[En la fórmula, Lv representa 1H-imidazol-1-ilo]. Este método de producción es un método para producir solifenacina, que usa (S) -2- (1H-imidazol-1-ilcarbonil) -1-fenil1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina en lugar del éster etílico del ácido (S) -1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico usado en el método de producción Y mencionado anteriormente como el material de partida.

Puesto que el carboxilato de etilo se usa como material de partida en el método de producción Y, el etanol (EtOH) se produce como subproducto, y el EtOH producido como subproducto lanza un ataque nucleófilo contra la sustancia pretendida solifenacina en presencia de una base. Por tanto, es necesario realizar la reacción mientras se retira EtOH del sistema de reacción, por ejemplo mediante el azeótropo de tolueno o similar, de manera que el control de la reacción, particularmente el control de la cantidad evaporada de disolvente por destilación es esencial, pero este control es muy difícil de efectuar. Sin embargo, de acuerdo con este método de producción, imidazol se produce como subproducto, aunque estos compuestos producidos como subproductos no lanzan un ataque nucleófilo contra la sustancia pretendida solifenacina en presencia de una base, y el control de la reacción no es necesario.

Además, cuando el método de producción Y se compara en un cierto grado de similitud de escala con un método que usa (S) -2- (1H-imidazol-1-ilcarbonil) -1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, se encontró que el método de producción Y requiere aproximadamente 8 horas de tiempo de reacción y, lo que es más, queda de aproximadamente el 5 al 15% del material de partida de éster etílico del ácido (S) -1-fenil-1, 2, 3, 4tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico, mientras que el tiempo de reacción de este método de producción puede acortarse en un factor de aproximadamente 3 horas y, lo que es más, solo queda aproximadamente el 0, 3% del material de partida (S) -2- (1H-imidazol-1-ilcarbonil) -1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina. Además, aunque la solifenacina existe en cuatro formas de isómeros ópticos debido a la presencia de 2 centros asimétricos, la producción de isómeros ópticos indeseados era de aproximadamente el 7% por el método de producción Y, pero la producción de isómeros ópticos indeseados era de aproximadamente el 1% o menor por el presente método de producción.

Por consiguiente, este método de producción es un método de producción superior en comparación con el método de producción Y desde los puntos de vista de (i) el control de la reacción es fácil porque no es necesario retirar los subproductos de reacción del sistema de reacción, (ii) el tiempo de reacción puede acortarse drásticamente, (iii) el 45 material de partida que queda después de completarse la reacción puede reducirse drásticamente y (iv) la formación de isómeros ópticos no deseados por la reacción secundaria puede reducirse drásticamente.

Breve descripción de la invención

La Figura 1 es un diagrama en el que la composición respecto al compuesto A, compuesto B y compuesto C de la solifenacina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 se midió por HPLC. El pico de aproximadamente 33, 3 minutos en el tiempo de retención muestra solifenacina y los picos de aproximadamente 15, 6 minutos, aproximadamente 19, 8 minutos y aproximadamente 16, 9 minutos en el tiempo de retención, respectivamente, muestran el compuesto A, compuesto B y compuesto C.

La Figura 2 es un diagrama en el que la composición respecto al compuesto A, compuestos B y compuesto C de la solución en EtOAc que contiene solifenacina obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 se midió por HPLC. El pico de aproximadamente 32, 5 minutos de tiempo de retención muestra solifenacina, y los picos de aproximadamente 17, 9 minutos, aproximadamente 21, 5 minutos y aproximadamente 19, 1 minutos en el tiempo de retención, respectivamente, muestran el compuesto A, compuesto B y compuesto C.

La Figura 3 es un diagrama en el que la composición respecto al compuesto A, compuestos B y compuesto C de la solifenacina, antes de la formación de sal con ácido succínico, obtenida en el Ejemplo 1A, se midió por HPLC. El pico de aproximadamente 32, 4 minutos en el tiempo de retención muestra solifenacina, y los picos de aproximadamente 17, 4 minutos y aproximadamente 21, 0 minutos en el tiempo de retención, respectivamente, muestran el compuesto A y el compuesto B.

Mejor modo para realizar la invención

A continuación se describe adicionalmente la invención.

El término... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir solifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende permitir que un compuesto representado por una fórmula (I)

[en la fórmula, Lv representa 1H-imidazol-1-ilo] y (R) -quinuclidin-3-ol experimentan condensación.